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多种淋巴细胞受体参与T细胞激活

发布时间:2015-09-09 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1424

细胞- 细胞间的相互作用是T细胞激活的必要过程,需要细胞间紧密接触、勃附因子的参与,以及3种不同配体一受体的相互作用。抗原和组织相容性复合物的结合启动T细胞反应,但是这个反应有两种可能的结果。只有在第二个“协同刺激”信号存在的情况下,细胞才能完全被激活。T细胞的完全反应包括早期反应基因的转录、随后的细胞因子IL-2合成和释放,以及进入细胞周期并分化为效应或记忆细胞。没有协同刺激信号的存在,T细胞将成为无反应或无细胞免疫反应性的细胞。

最初的细胞一细胞接触包括B7(在抗原呈递细胞上)和CD28(在T细胞上)低特异性的相互作用。T细胞受体(TCR)的a和β链可与表达在抗原呈递细胞上的肽段结合。T细胞受体与CD3分子组成一个跨越细胞膜的八肽段复合物。尽管这个复合物没有内源性的激酶催化结构域,但是活化的复合物可以募集非受体蛋白酪氨酸激酶并引起酪氨酸的磷酸化。此外,PLCγ的激活可导致IP3和DAG产生,以及胞质Ca2+水平的升高。因此,这类受体激活的结果与EGF和PDGF等受体激活产生的作用类似。早期关于酪氨酸激酶活性诱导的解释是由于Lck (p56lck , PTK的一种)的作用。Lck是Src家族中一种T细胞特异性成员。Lck与CD4(存在于辅助T细胞)或CD8(存在于细胞毒性T细胞)分子的胞质内尾段结合。这些分子的胞外段结构域与MHC蛋白结合,加强TCR和抗原间建立的脆弱连接,同时也把CD4(或CD8 )带到TCR复合物的附近,促进Lck与ζ链上的靶位点结合。

但是,与其他Src激酶家族成员一样,Lck需要特异的氨基酸残基被去磷酸化之后才能被激活。也就是说,Lck的激活需要另一个跨膜蛋白CD45的协助才能完成,CD45具有蛋白酪氨酸磷酸酶的活性。

Lck的激活导致(链的磷酸化。靶位点的酪氨酸存在于NAM模体(Immunoreceptor tyrosin-based activation motifs,TTAM)上。ITAM也存在于CD3分子的ε、γ和δ链上,是另一个Src激酶家族成员Fyn( p59fyn)的作用底物,其中Fyn存在于ε链上。Fyn也是通过去磷酸化被激活。Lck和Fyn都是有效的TCR信号转导所必需的。ITAM的磷酸化为含SH2结构域的蛋白分子提供了一个结合(停泊)位点,起到支撑和招募PTK和ZAP-70(ζchain-associated protein-tyrosine kinase of 70kD)的作用。一旦结合后,就被磷酸化并被激活,进一步导致更多作用底物的磷酸化。

随后按照此模式,磷酸化酪氨酸与含有SH2和PTB结构域的蛋白结合,这些蛋白可能本身就属于PTK家族,继发地引起其他蛋白的磷酸化。在信号转导通路的每个阶段,都有机会通过一系列的效应分子形成信号支路。通过连续的信号募集,可以形成一个包含很多不同效应酶的信号转导复合物。其中一个重要的分支点是由整合膜蛋白LAT (linker for activation of T-cells)提供的,因为LAT含有9种以上底物酪氨酸残基。当LAT被磷酸化激活后,能募集一系列的信号分子,这些信号分子都是通过其SH2结构域的识别而发挥作用。LAT募集的信号分子包括Grb2、SLP76、PLCγ、P13 K(通过它的p85调节亚单位),以及鸟嘌呤核苷酸交换因子DbI和Vav等。

围绕TCR周围形成的信号复合物,以及由此发出的信号转导分支通路,与生长因子的信号转导机制很相似。然而,这些信号通路的目标尚不清楚。PLCγ介导的信号通路(DAG、IP3生成和Ca2+水平升高)导致钙调蛋白磷酸酶( calcineurin )的激活,继而激活转录因子NF -AT和启动IL - 2基因的转录。因为T细胞IL-2的表达,所以这个通路在T细胞的克隆扩增中很重要。NF-AT需要激活子蛋白-1复合物( activator protein-1 complex, AP-1)的协助,以促进 IL-2的表达。

T细胞的激活一定要有协同刺激信号的存在,这个信号是通过不同的受体参与来完成的。对一些辅助T细胞而言,这个信号一定要由淋巴细胞上的CD28通过与抗原呈递细胞的B7分子结合来提供,CD28激活的信号通路涉及P13 K的参与,但其详细的激活机制目前尚不清楚。

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