TGF-β信号转导的每一步都存在着严密的调控。从信号开始到结束，如受体、Smad蛋白活化；配体与受体结合，受体与Smad蛋白结合，Smad蛋白与DNA结合；转录控制等都有精确、复杂的调控，以保证细胞信号转导的准确。

总体来讲，调控可以分为两类，一是TGF-β信号通路本身的调节，二是与其他信号通路间的交互作用，且两类调节都有正性调节和负性调节。在TGF-β信号通路本身的调节中，有许多因子参与，如β-蛋白聚糖（betaglycan, TGF-βⅢ受体）、SARA、Disabled-2、Axin、ELFβ、FKBP12、Noggin和BAMBI（BMP and Activin membrane bound inhibtor）等。在与其他信号通路间交互作用方面，TGF-β信号与EGF、IFNγ、TNF、P38、JNK、Ras和myc等相互作用与影响，构成了复杂的信号网络，此亦为目前研究的热点和重点。

TGF-β/Smad信号转导通路在多种信号转导水平上，与其他的信号通路相互影响。主要的调节列举如下：

（1）I-Smad的结合作用。

(2) TGF-β受体的靶向退化：经I-Smad7泛素E3连接酶作用。

(3）R-Smad经MAPK通路的ERK2产生磷酸化和抑制作用。

(4) R-Smad通过CaMK II产生的磷酸化和抑制作用。

(5) Smad通过蛋白激酶Cγ产生的磷酸化和抑制作用。

总之，TGF-β/Smad信号转导明显地与JAK-STAT通路中的信号转导类似。在这两种通路中，胞质转录因子被磷酸化作用激活，从而以低聚体复合物形式转移到胞核内与DNA作用。两者的共同之处在于从胞外信号产生至达到转录水平的间隔都很短。Smad信号转导多种调节的存在提示了Smad在众多信号传导通路中发挥了信号整合作用，它控制着其他信号传导通路的良好协调和输出量的改变。在转录水平上，对于TGF-β家族成员配基的反应取决于转录激活过程中获得什么样的其他信号，这种反应允许各种细胞外的刺激因子控制转录的活性。