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发明药物就像是制作香肠

发布时间:2015-11-09 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:444

1897年,23岁的医科学生欧内斯特•杜谢恩(EmestDuchesne)向巴斯德研究所提交了他的毕业论文,论文中提到有一种新的药物可能有助于对抗细菌感染。这篇文章描述了一种青霉,这种青霉能够杀死培养皿中的大肠杆菌,并且治好了注射过活性斑疹伤寒菌的实验动物。论文评审团成员觉得杜谢恩工作缺乏创见,不过还是授予他文凭,算是对其科学生涯略加鼓励。他应募进入法国军队。在启程之前,杜谢恩丢弃了他的实验记录,他的论文也消失在研究所的某个角落里。

与之前所有战争毫无二致,第一次世界大战之中感染夺去了数百万条生命,而许多感染只是战时轻伤引发的。在前线,护士用稀释的漂白水杀菌,直至其失去杀菌效力为止。战争中丧命的1000万人,大约有一半都是源于感染。而杜谢恩没有机会把他的抗感染药物昭告世人。在加入法国军队后不久,他得了肺结核,1912年过世,时年37岁。

与此同时,另一位德国医科学生已经开始了寻找“万灵丹”的征程,即那种杀灭病菌又对病人无害的药物。保罗•埃尔利希试验了605种不同的物质,试图找到能够杀死多种不同类型病原体而又不会在病人体内引发有害副作用的药物。在试验含砷化合物洒尔佛散(salvarsan)的时候,他发现它能抑制密螺旋体,而密螺旋体能引发梅毒。这种大有前途的新药,就是众所周知的化合物606。在发现洒尔佛散的抗生素效用之前,西方医学界依靠的是一种西班牙征服者从南美人那里学习来的抗菌物质。

秘鲁的克丘亚族印第安人使用一种金鸡纳树的提取物来治疗“寒颤”。17世纪中叶,耶稣会士把秘鲁的药粉带回欧洲。这就是后来众所周知的奎宁,它起先在医学界寂寂无闻,直到一鸣惊人地治好了英国查理二世的寒颤,也就是现在的疟疾。新药激励医生、生物学家和化学家都去寻找隐匿在自然界中的可以治疗其他疾病的化合物。

化学家很快迎头赶上绰号为606医生的埃尔利希,他们试验了数百种合成化合物来抗菌。然而,在20世纪初期,化学公司极少进行药物研究。他们贮存的化学物资,仅限于用来保护丝线免受细菌分解的织物染料。同时,在实验室杀死细菌培养物的实验中,这些化合物表现平平。另外,在接下来的年头里,其中绝大多数被发现有致癌作用。因此,埃尔利希没有实现他的梦想—发现一种消灭所有传染病的“万灵丹”。

在杜谢恩死后16年,苏格兰微生物学家亚历山大•弗莱明准备从伦敦圣玛丽医院实验室的工作中抽身,去度个9月份短假。历史学家构想了接下来发生的故事。弗莱明是个专注的科学家,却是个糟糕的管家。他实验室里的细菌培养皿、培养管和烧杯堆积如山—这种情况必然会对试验造成污染。在弗莱明外出的时候,淘气的霉菌孢子污染了长满葡萄球菌的培养皿。弗莱明度假归来,他注意到在葡萄球菌形成的薄膜上出现透明的区域,那正是孢子着落的地方。弗莱明推论是霉菌分解了细菌。没人知道霉菌从何而来,孢子可能是从楼下飘来,楼下是真菌学家图什(C.J.LaTouche)的实验室,那里到处是霉菌。何况弗莱明又十分邀遏,这个习惯给了孢子众多栖身之地,供它们着落、生长。

弗莱明十分幸运,多种机缘巧合,让他成了历史名人。初秋的温度,对细菌生长来说足够暖;而对青霉菌这样的霉菌污染物来说,却也足够凉。葡萄球菌细胞适合在体温下生长,而霉菌喜欢室温。弗莱明一直在研究葡萄球菌培养物,其对青霉菌的活动尤为敏感。也许最幸运的一刻,是实验室助理梅林•普莱斯路过来打招呼,他发现了培养物里被青霉所抑制的葡萄球菌细胞。

值得赞扬的是,弗莱明研究了这个偶然的事件,换作其他人也许把这个当成反常不予考虑。他继续研究着青霉菌。弗莱明认为,当孢子落在细菌膜上时,霉菌溶解了细菌。直到后来,微生物学家才认识到青霉菌是作用于菌龄较小、正在生长的细菌。在弗莱明动身度假之前,霉菌孢子可能已经污染了弗莱明的葡萄球菌培养物。

1929年,弗莱明发表了自己的研究结果,并就新物质进行演讲,他把这种物质叫作青霉素。只不过,由于弗莱明极为羞怯,他把最引人入胜的演讲题目简化成单调乏味的絮絮叨叨,因此没能激发出同行对青霉素的热情。他在圣玛丽医院的同事、病理学家阿尔姆罗思,赖特(AlmrothWright)公开非难弗莱明的工作。弗莱明回到实验室,又重新投入到自己的重要兴趣中去一种被称为溶菌酶的新化合物,他是从人类眼泪中发现的溶菌酶。(现代生物学家知晓的溶菌酶知识,大部分都是弗莱明的发现。这种酶是皮肤或者眼睛周围防御病原体的第一道防线。弗莱明的这个重要发现,都被他研究青霉素的光芒给掩盖了。)

在英国加入第二次世界大战的时候,德国细菌学家格哈德•多马克(GerhardDomagk)已经发现磺胺制剂。英国医生目睹了这种药物在治疗伤口方面给德国步兵带来的优势。然而,英国人自己的实验室里拿不出任何与之相匹的东西。

1938年,牛津大学的病理学家霍华德•弗洛里(HowardFlorey)与一位来自德国的新难民恩斯特•钱恩(ErnstChain)合作,一起为英国寻找抗感染的药物。钱恩发掘出弗莱明发表于1929年有关霉菌对葡萄球菌效用的论文,这两人都觉得他们发现了尚未雕琢的宝石。弗洛里和钱恩从霉菌中提取出青霉素,然后开始漫长而枯燥的工作—纯化和扩大生产规模以期达到可用的数量。回到伦敦之后,弗莱明把溶菌酶的研究换成青霉素试验。在伦敦闪电战期间,他发现了更多对青霉素敏感的细菌,并设计出非常巧妙的试验,将轻度敏感的细菌和高度敏感的细菌区分开来。

1940年末,弗洛里和钱恩在一本医学杂志上发表一篇简短的论文。论文说,就杀死气性坏疽致病菌梭菌的效力而言,青霉提取物比多马克的磺胺制剂强数百倍。一直到1942年8月,伦敦((泰晤士报》才报道这件事,不过没有提及任何科学家的名字。13年前曾严厉批评过弗莱明工作的阿尔姆罗思•赖特抓住机会,他写信给《泰晤士报》,告诉他们青霉素的发现者是亚历山大•弗莱明,殊荣归于圣玛丽医院。之后,报纸上开始出现“教授伟大的
治疗发现”、“发霉的乳酪诞生的奇迹”、“苏格兰教授的发现”这样的标题。圣玛丽医院分享了这个赞誉,得到了伦敦其他医院梦寐以求的声誉(也得到了更多的捐赠)。

公众从未听说过弗洛里或者钱恩的名字,但是弗莱明和科学团体都了解他们扩大青霉素生产的热情。8月份,弗莱明请求弗洛里给他一些药物,用来治疗他朋友哈利•兰伯特(HarryLambert)严重的链球菌感染,要知道,弗莱明可从未开发出规模生产青霉素的工艺。弗洛里匆匆赶往伦敦,倾其所有,把自己积存的全部纯青霉素都带上。他向弗莱明演示如何注射。虽然弗莱明按照弗洛里示范操作的时候笨手笨脚,也还是救了兰伯特一命,否则兰伯特必死无疑。

现在人人都想了解这种新药,弗莱明也觉得有义务为公众奉上振奋人心的新闻。他暗示青霉素有望拯救英国军人的性命。弗洛里的头脑很清楚。英国已经到达了其生产能力的极限。在他看来,弗莱明和圣玛丽医院收获了公众关注和捐赠,但是这些是基于虚幻的希望。伦敦空袭期间,弗洛里和同事诺曼•希特里(NormanHeatley)到处搜寻瓶瓶罐罐,甚至连便盆都不放过,以满足人们对新生产的青霉素的需求。1941年,两人得到令人垂涎的泛美航空狄克西飞剪号(PanAm'sDixieClipper)横跨大西洋的机票。在旅程中,弗洛里带着一个公事包,里面装满霉菌培养物,还有几小瓶纯化的青霉素,他期望能获得一家美国大药厂的帮助。两人拜访了默克、辉瑞、施贵宝,还有立达药厂(这4家都是大型制药公司。—译者注),目的是大规模生产青霉素。直至1942年,英国对大规模生产青霉素的描述,就是从浴缸里收集青霉提取物,装配挤奶设备用于青霉素的纯化步骤。

弗洛里为大规模生产青霉素到处奔走。在美国的第二年,他拜会了耶鲁大学的医学研究人员约翰•富尔顿(JohnFulton),幸运的转机到来了。富尔顿告诉弗洛里说,一位名叫安妮•米勒(AnneMiller)的当地妇女生命垂危,患上似乎是无药可治的链球菌感染。富尔顿从新泽西的默克公司讨到几克青霉素,这家默克公司弗洛里曾于前一年拜访过。1942年3月的一天,天气寒冷。下午3点半,米勒高烧超过38摄氏度,已经放弃治疗,只等一死。

此时,她得到了第一针青霉素。第二天凌晨4点钟的时候,她体温恢复正常。米勒的痊愈让富尔顿也感到震撼。他保存了她的住院病历,其如今属于史密森学会(SmithsonianInstitution)。在战争接近尾声的时候,美国药厂一年生产30磅(约13.6千克)青霉素,足够为25万名病人进行一个月的治疗。

弗莱明、弗洛里和钱恩共享了1945年的诺贝尔医学奖。在获奖演讲中,弗莱明就抗生素药物的未来发表看法。弗莱明若有所思地说道,也许,一个任何真正生病或感觉自己正在生病的人都能获得青霉素的时代将要来临。但他警告人们说:“如果没有科学常识,人们很容易吃药吃得不够,这样会将微生物置于非致死性的药物剂量之下,使其产生耐药性。”弗莱明描述了一个耐药菌渗透到家庭,然后进入社区的假想场景。只不过,在那一年的12月,青霉素被发现的故事远比未来耐药菌的奇异更能掳获公众的想象力。

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