药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于l0Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。这里的空气净化设施主要是指空调净化系统（HVAC)。空调净化系统所产生的空气进入洁净室（区），承担的任务主要有两个，满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、温度、湿度、压力等的要求，带走室内所产生的污染。这些主要依靠空气净化设施来完成。

（一）空调净化系统的结构

药品在生产过程中对其生产环境的温湿度有着严格的要求，且生产洁净区域较大，因此通常都是选用能耗较大的组合式空调机组。组合式空调机组一般由新风、回风混合段，初效段，表冷段，风机段，加热段，中效段，加湿段等组成。其中表冷段的冷却盘管在需要时可通冷冻水，对空气进行降温除湿，保证洁净区的温湿度在规定的范围内，冷冻水由公用工程的制冷机组提供；加热段的加热盘管在需要时可通热水，对空气进行加热，保证洁净区的温度在规定范围内，热水由公用工程的换热机组提供，在必要时也可直接通蒸汽。

通常情况下，进入洁净区的空气一般要经过组合式空调机组内的初效过滤器、中效（或亚高效）过滤器与一般装在风管末端的高效（或亚高效）过滤器三层过滤处理，从而保证进入洁净区的空气能够达到相应的洁净要求。

（二）空气净化过滤器的分类和使用

洁净室内的洁净程度的控制是依靠空气过滤器实现的。空气过滤器一般分为初效、中效、亚高效、高效等类别，其特性如表4-8所示。

在空气净化系统中，一般使用三级过滤装置，第一级使用初效过滤器主要用于新风过滤、第二级使用中效或亚高效过滤器、第三级使用亚高效或高效过滤器。初效过滤器主要是滤除＞10μm的微粒，用于新风过滤，滤材一般采用易清洗、易更换的粗、中孔泡沫塑料或WPC-200涤纶无纺布。中效过滤器可滤除1-10μm的尘粒，一般为袋式过滤器，滤材一般为玻璃纤维、WZ-CP-2无纺布或中、细孔泡沫塑料，常用于亚高或高效过滤器前，风机之后，用于保护高效过滤器，延长其使用寿命。亚高效过滤器可滤除5μm的尘粒，滤材一般为玻璃纤维制品。高效过滤器（HighEfficiencyPari-titleAirfilter,HEPA）用于过滤l.0μm的尘粒，一般置于通风系统末端，即室内通风口上。滤材用超细玻璃纤维滤纸，滤尘率高达99.97%。

由于亚高效或高效过滤器成本比较高，且不能再生，在洁净室中更换不便，因此，采用初、中、高效过滤器顺序组合使用，可提高亚高效或高效过滤器的使用寿命。但值得注意的是，任何空气滤过器或其组合的滤过效率只是相对于环境空气的洁净程度而言，如果洁净室的外环境污染严重，如空间尘埃粒子或微生物浓度过高，仅靠过滤器，进入洁净室的空气是达不到标准要求的，在这样的环境中，空气滤过器也非常容易损坏。因此，洁净室周围环境应清洁或建有相应缓冲设施或区域，如控制区、隔离通道等。

（三）环境因子的控制

所谓的环境因子就是指影响洁净室（区）洁净等标准的因素，如温湿度、压力、洁净度、气流等，只有这些因素得到有效控制，洁净室（区）才能满足生产工艺与质量控制的需要。

1．温湿度的控制

洁净室的温湿度主要为满足两个要求，一是一般的要求即操作人员的舒适感，二是工艺的要求即工艺所要求的特殊的温湿度环境（包括减少静电荷）。洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45％-65%。有特殊要求的药品，温度和湿度则要根据具体情况而定，如血液制品的生产过程要求低温，血浆蛋白精制区一般温度控制在12-15℃左右，各种易吸湿药品或包装材料有临界湿度要求时，相对湿度应低于45％等。

对温湿度的控制是通过冷却器、加热器、增湿器和除湿器等来实现的。冷却器有干式和湿式两种，湿式易脏，发霉，占地面积较大，干式即表冷式，占地面积小，干净，较常使用；加热器冬季或气温较低时，安装电热或蒸汽换热器，对新风或回风加热，以满足室内温度的要求。增湿器，对送风湿度不足时，增加湿度；去湿器对送风湿度过高时，除去空气中的水分。这些设施一般放置在初效过滤器、风机之后，中效过滤器之前。洁净室（区）温度和湿度的测定应在风量风压调整后进行，可用热敏电阻式数字测试仪进行测定。选取的测量点应具有代表性，并对测量点的温湿度进行必要的记录和分析。

2．压力的控制

一般来说，洁净室（区）保持与周围环境保持气压正压是为防止周围空气进入造成污染，要实现室内正压，必须使送风量大于室内风量、排风量、漏风量的总和。其正压值则可通过调节送风量、回风量和排风量来加以控制。由于如门窗的启闭、室内排风系统的间歇运行等原因，室内正压还受到外界因素影响不能保持恒定值，可通过安装压差式自动风量调节阀，达到控制压差恒定的目的。人工调节进风量与回风量、排风量、漏风量之间差值，通过室内压差显示仪表反映，也可设差压变送器检测室内压力，该信号通过转换器加以控制电动风阀，调节送入室内新风量的大小，达到控制室内正压的目的。国内外许多企业已采用计算机程控系统对各洁净室的进风和回风进行控制。

也不是所有药品生产洁净室（区）都保持正压，某些特殊药品的生产区域应保持负压，如青霉素类等高致敏性药品、强毒微生物及芽抱菌制品的生产区域、药品生产过程产尘量大的房间等，对于这些产品，既要防止室外未经净化的空气对它的污染，又要防止由于它的扩散而污染其他的房间、其他产品，于是，这些产品制造或分装的洁净室必须保证负压，以抵制外来空气污染，同时为了不使这些产品逸出，又必须提高相邻洁净室（区）的压力，使得这些产品生产的洁净室成为相对负压。

即使同一生产区域，由于不同生产工段，防止交叉污染或污染相对大的工段对污染相对小的工段的影响，或便于污染排放的统一处理等，相邻两个相同空气洁净度等级的洁净室（区）之间，为保证各自的洁净度，也必须控制彼此的压力差。合理控制洁净室之间的压力差对提高净化效果与净化效率也非常重要，以图4-7提供的几种压(a)前室A、B分别为操作室A、B的气闸室（缓冲间），尽管各室均为正压，且无压差，但由于气闸室的设置，操作室A、B的气流不会交叉，适用于粉尘少或生理活性不强的普通药品生产；(b)前室A、B与操作室A、B，走廊的气压相比为相对负压。操作室和走廊的粉尘和微粒可流入前室，并从前室排走，A、B两室之间气流不交叉，适用于粉尘多的操作室；(c）操作室A、B的气压高于走廊，A、B两室粉尘会流入走廊并污染走廊，但两室之间气流不交叉。适用于室内粉尘少或生理活性不强的普通药品生产；(d)操作室A、B的气压与走廊相比为相对负压，操作室内气流不会外流，而走廊气流可流入室内，要求走廊洁净度与操作室一致，适用于室内粉尘多或生理活性强、致敏性高的特殊药品生产；(e）操作室A粉尘量高于B时，A室加前室，且正压高于操作室A，这样粉尘不会流入走廊，也不会与B室气流交叉，适用于粉尘量不同、产品不同的生产场合。

3．洁净度的控制

洁净度的控制包括悬浮粒子和活微生物两个方面，活微生物的控制又包括浮游菌和沉降菌两个方面。阻止这些悬浮粒子和活微生物进入洁净室（区）并达到规定的标准，主要依靠空调净化系统中的各级空气过滤器的排列组合来实现。

洁净室（区）内悬浮粒子的测定采用计数浓度法，即通过测定洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某个粒径的悬浮粒子数，来评定洁净室的悬浮粒子洁净度等级。测试仪器为：光散射粒子计数器（用于粒径大于或等于0.5μm的悬浮粒子计数）和滤膜显微镜（用于粒径大于或等于5μm的悬浮粒子计数）。测试时间为：对于乱流洁净室（区），测试应在洁净厂房的空气净化系统正常运行不少于30min后进行；对于单向流洁净室（区），测试应在洁净厂房的空气净化系统正常运行不少于10min后进行。测试条件为：洁净室（区）的温度和相对温度应与其生产及工艺要求相适应，一般来说，温度控制在18℃-24℃，相对湿度控制在45％-60％为宜。如果以上测试符合要求，洁净室（区）内洁净度就得到控制。

4．气流的控制

洁净室（区）内的气流组织非常重要，合理的气流组织是满足洁净室（区）内温湿度分布均匀，维护洁净度及其统一，把生产中污染物有效排出等的重要条件。洁净室（区）内的气流组织形式取决于送风口、回风口的位置，送风口、回风口的气流量、洁净室（区）本身的形态以及其内部设施设备的形状与摆放。
洁净室（区）内气流形式又分为单向流（层流）与非单向流（乱流）两种基本形式，单向流（层流）按气流方向有水平单向流（层流）和垂直单向流（层流）两种。一般来说，高洁净级别的洁净室（区）应用单向流（层流），低洁净级别的洁净室（区）应用非单向流（乱流）。当然，从降低运行成本角度考虑，有的洁净室（区）应用“混合流”，也就是局部单向流（层流），由非单向流（乱流）加局部单向流（层流）所组成的洁净室或洁净工作台。如果这样，洁净室（区）除了按洁净级别不同划分为高低有序的各级洁净室（区）外，又可分为全面净化和局部净化两种洁净室（区）。由于洁净室建设成本较高，对于生产企业而言，在确定新建、改建或扩建洁净工程方案时，只要能满足生产和GMP要求，一般会尽可能缩小洁净室（区）面积，能采用低洁净级别的洁净室（区）就不采用高洁净度级别的洁净室（区）。同时，尽量采用局部净化方式，当只用局部净化方式不能满足生产和GMP要求时，可采用局部净化与全面净化相结合的方式或采用全面净化方式。

洁净室（区）送风方式有二种，即顶送和侧送。回风的方式按形式分大致有三种：即顶回、底回和侧回。从效果看也有三种，一是洁净室（区）的风排向走廊，由走廊集中回风，这种排风方式能维持该洁净室（区）的洁净，但走廊所形成的交叉污染比较大；二是洁净室（区）各自设回风系统，一般来说，洁净室（区）的压差大于走廊，这种排风方式仍然维持该洁净室（区）的洁净，而走廊仍是交叉污染的场所；三是洁净室（区）各自回风，但走廊的压差设置大于该洁净室（区），这种回风方式保证了该洁净室（区）内的粉尘在原地回风排走，避免了在走廊的交叉污染。

如果只从最大限度排除洁净室（区）污染物的效果看，以顶送、底回或侧回的单向流形式为最好。对于非单向流洁净室（区），也以顶送、侧回的送排风方式为好。只有在碍于层高无法从顶部送风的旧厂房改建时，才考虑侧送侧回的送风方式。对于固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣等工序，为防止室内气流的二次污染，则应避免使用顶送顶回的送排风方式。

除了选择合适的送回风方式外，在合理组织气流方面还应符合以下要求：洁净室（区）气流速度，应满足空气洁净度等级和人体健康要求两方面要求。人体对气流速度比较适应的范围是0.1-0.25m/s，单向流（层流）室空气流速为0.36-0.54m/s（指导值）；送风口应靠近洁净室（区）内洁净要求高的工序；回风口宜均匀布置在洁净室（区）下部。易产生污染的工艺设备附近应设回风口；余压阀宜设在洁净室（区）气流的下风侧，不宜设在洁净室（区）工作区高度范围内。为防止洁净室（区）空气倒流，可在洁净室（区）排风系统的风机吸入段设置中效过滤器或止回阀，在排风管上端设电动风阀，使电动风阀与电机联锁，当风机停止运行时风阀自动关闭。

单向流（层流）洁净室（区），空气层流又分为垂直层流和水平层流两种。垂直层流多用于罐封点的局部保护和超净工作台。水平层流多用于洁净室的全面洁净控制。垂直层流室，操作室顶棚布满高效过滤器。回风采用侧墙下回，或格栅地板底回。水平层流室，一面墙上布满高效过滤器，对面墙上布满回风格栅，作为回风。垂直层流，送风采用顶棚通过高效过滤器顶送（占顶棚面积≥60%)，格栅地板回风（满布或局部布置），如宽度为6m或面积较小时，可用侧墙下均匀回风。房间断面风速≥0.25m/s。人员入口处宜设气闸或风淋室，不宜设洗手池。局部单向流（层流），可在乱流洁净室（区）内设净化工作台。乱流洁净室（区），在顶棚上设扩散板高效过滤器或亚高效过滤器风口顶送，或采用局部孔板顶送、侧送方式，回风布置在侧墙下部或采用走廊回风，送风量按室内换气次数20次／h或15次／h计，在人员入口处应设风淋室或气闸室。高效过滤器或亚高效过滤器一般应布置在送风口，若将高效过滤器或亚高效过滤器布置在机房，则应当适当提高换气次数。图4-10是在某药品生产企业洁净生产厂房中采用的是顶送侧回送风口，其换气次数高达50次／/h。

在满足生产工艺的条件下，应尽量采用局部净化。这是降低系统运行成本的重要措施。局部层流，供一些只需在局部洁净环境下操作的工序使用，如洁净工作台，层流罩及带有层流装置的设备，必须在比层流环境低一个洁净级别的环境内使用，才能达到稳定效果。实际上，有时层流空气的净化方式已被采用安装在关键设备内，例如大输液的灌装设备，冻干针的灌装和加塞设备等，使药品生产灌装时暴露于空气的局部达到规定的洁净级别，如果这样，生产环境的洁净度就不需那么高。

洁净室（区）净化系统的空气大多是循环使用的。但是，有的药品生产时粉尘大，回风总管可能成为不同药品微粒的交叉污染源；有的生产中使用有机溶媒，回风中带有残留的微量溶媒，不断循环导致浓度增高，很不安全。为此，下列场合的空气净化系统，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不能循环使用：固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣灌装等工序；用有机溶媒精制的原料药精制、干燥工序；凡工艺过程中产生大量有害物质、挥发性液体的工序。