生产工艺包括从原料投入、加工、灭菌到包装等各个步骤在内的生产实践。产品各阶段的环境和工艺设计应能尽可能减低产品被微生物污染的可能性。产品在整个生产线上的流动需受到严格的控制和区分（如有效区分已加工和未加工的、已灭菌和未灭菌产品）。需严格控制生产用水的微生物学质量以免生产设备或设施造成污染，进而使产品造成污染。

1．灭菌前产品中污染菌的控制与监测

最终灭菌产品对无菌保证和热原质量均有严格要求，这取决于与之后重复生物污染状况。灭菌前产品中的微生物污染状况（污染菌的数量和耐热）。即使产品中的污染菌为非芽抱类的生长态微生物，经灭菌程序后灭活后的微生物，仍会向产品中释放热原物质（内毒素来源革兰氏阴性细菌，而肤聚糖和磷壁酸主要来自革兰氏阳性细菌），因此，为了尽可能减低灭菌前产品中的微生物污染，在生产工艺设计和环境设计以及生产活动中需考虑以下方面：

(1)生产用设备／设施的设计、建造和安装应方便清洗和消毒。制定清洗和消毒SOP并明确清洁和消毒用试剂、周期和方式。

(2)生产区的通风系统应受到有效控制（如经过滤、温／湿度控制），保持空气洁净，并有足够的压力和流速。空气和环境的洁净要求与相应的生产活动相匹配，如灌装区的环境要求一般要高于配制区。

(3)灌装线上应安装具有除菌能力的过滤器（孔径通常为0.45μm或0.22μm)，以滤除灌装前药／溶液中的微生物。

(4)如果罐装前容器需要经过清洗，则需要对容器的清洗效果进行分析和评价。

(5)应规定并执行药品从配制到灌装的最长时限、灌装后至灭菌前的最长等待时限。尤其是当产品溶液能够促进微生物生长，如利于维持微生物活性时，制定和执行这些时限对产品安全非常关键。

(6)操作人员的卫生状况、操作用工作服的卫生要求和操作规范均应有相应的SOP并遵照执行。

应制定一套综合性的生产环境微生物监控方案。方案中应对空气粒子、空气浮游菌、空气沉降菌、表面微生物等设立具体的警戒和纠偏限度标准，以减少环境对灭菌前产品造成微生物污染。同样，还要对生产中使用的各种原材料（包括水、配制用原料、与产品直接接触的压缩性气体、产品容器等）制定适当的微生物限度标准，并对其进行日常检验。

为了有效控制生产线上的卫生状况并确保灭菌后产品的无菌保证要求和热原质量要求，需要制定灭菌前产品中微生物污染状况的检验计划。检验方法应经过验证。

2．灭菌系统的设计与建造

除了要求控制好灭菌前产品中的微生物污染水平外，有效、稳定并且受到准确控制的灭菌工艺系统是确保无菌工艺水平的关键。灭菌工艺系统通常包含灭菌柜、监测和控制设备，以及为灭菌柜提供支持的公用介质系统。灭菌系统中用于监测和控制关键参数与重要参数的仪器仪表均应经过校准。监控仪器仪表的校准应遵照相应的行业标准。实行参数放行的灭菌系统应定期进行再确认，并且有明确的维修计划，同时需要定期对所有监控仪器仪表进行校准。
温度监控是湿热灭菌系统的关键参数。在灭菌保温阶段，温度探头显示的温差应在规定的限度范围（通常为校准系统误差）内，从而证实并确保灭菌过程中温度控制的准确性。

3．灭菌程序的开发

为了确保被灭菌产品在灭菌过程中既能够获得必要的物理杀灭效果（FPHY)，也同时能获得足够的生物杀灭效果（FBIO或孢子下降对数单位），需要开发与相关产品相适应的灭菌程序，使批产品经灭菌后的污染率不超过百万分之一。

(1)装载方式的开发一个灭菌装载，或装有液体产品，或装有带孔固体产品，产品以特定的方式排列在装载车架上。对液体产品灭菌时，灭菌介质的能量是通过容器传递给液体的；而对带孔固体产品灭菌时，灭菌介质（饱和蒸汽）直接与产品表面接触。为了确认灭菌工艺效果，要对药品或工业器械产品进行分类，通常是以产品的物理特性进行分类，因为这些特性如容器大小、罐装体积、质量和物理结构等，会影响温度分布、热穿透，以及杀灭微生物的效果。在同类产品中，可以选出一个代表性产品作为主产品用于程序的开发和验证。对一个特定的灭菌程序而言，主产品应能代表同类产品中最难灭菌产品的特性。要根据同类产品的热穿透和生物指示剂耐热性资料来选择和确定主产品。值得注意的是，应选用最难被灭菌的产品或装载方式进行热穿透和温度分布实验。

(2)程序参数的确定在开发灭菌工艺程序时，需要选择和确定运行参数。开发和确定灭菌程序的运行参数，是为了确保产品在特定的装载方式下灭菌时能始终获得足够的物理和生物杀灭效果，同时产品的包装形式保持完整，产品组分和效价不会发生改变。每个参数都会有一个设定值，并且有一定的允许波动范围。波动范围的大小取决于灭菌工艺的运行能力、校验的允许误差和参数对灭菌效果的影响程度。

在确定波动范围时，需要考虑下限值对灭菌效果的影响度、上限值对包装完整性和产品组分稳定性的影响。应考虑在灭菌的下限能保证产品的无菌保证水平，上限值能保证产品在其有效期限内的完整性（包括包装密封性以及产品组分降解产物符合经批准的限定标准），作为确定灭菌程序的控制策略。

灭菌程序的运行参数被分为关键参数和重要参数。关键参数，是指那些在灭菌过程中既受到控制又受到监测并且有直接影响灭菌效果的数据，如果某一关键参数不合格，相关灭菌批产品需报废或重新灭菌（如果有数据资料证明二次灭菌不会影响产品的稳定性和包装完整性）。保温时间、压力和温度，以及F0值（只针对使用装载探头情形）为关键参数。一旦出现参数不合格，须进行调查并采取纠偏措施，以杜绝再次发生。重要参数，是指在那些在灭菌过程中受到控制并可能监测到的参数。这些参数支持灭菌运行状态的稳定性。一旦发现有任一重要参数不合格，需要调查原因，并有书面说明相关偏差对相关灭菌程序灭菌效果的影响程度。灭菌时的加热和冷却时间往往是典型的重要参数。

4．产品的隔离与追踪

建立适当的产品隔离系统和追踪系统，可以防止已灭菌产品与未灭菌产品发生混淆。除了采取物理性隔离措施和化学指示标记外，还可建立和实施有效的电子跟踪系统对生产线上的产品状态进行跟踪和监控。电子跟踪系统是通过固定在产品装载工具的条形码以及各个工段（如灭菌柜门边）的条形码扫描器对产品的生产状态进行监控，电子跟踪系统还可与配料、灌装、灭菌以及下游的外包装工艺软件相连，从而确保产品采用正确的灭菌程序灭菌。电子跟踪系统能有效防止人为操作失误，如避免使用未经验证的灭菌系统、选择不适当的灭菌程序等。