复旦大学基础医学院教授高谦团队利用超深度全基因组测序技术，揭示了多药联用下病人体内结核菌的“微变化”过程。相关研究成果日前在线发表于《基因组生物学》。

耐药率的攀升是全球结核病防控面临的巨大挑战。在多药联用下，尽管85%以上的结核病人能成功治愈，但并不清楚病人体内的结核菌是否发生了微进化，同时，复治结核病人的耐药率比初治结核病人高约5倍，提示病人体内结核菌可能发生了耐药筛选，但这些微进化过程一直很不清楚。

高谦团队从52例结核病人的队列中选取具有代表性的12例，在治疗不同时间点对结核菌群体中频率在1.5%以上的基因突变进行检测并追踪其动态变化。同时，利用群体遗传学和马尔科夫链等方法模型，分析比较了在有效多药联用与非有效多药联用情况下的病人体内结核菌的微进化动态过程。

研究发现，体内结核菌群体中存在大量“转瞬即逝”的低频突变，说明结核菌积累了较大的突变库，并可能成为耐药突变的来源；在治疗中，“有效多药联用”表现为对低频突变强烈的纯化选择，并且使结核菌群体在遗传上保持稳定，没有检测到任何耐药突变的筛选；而在“非有效多药联用”下，结核菌则经历截然不同的微进化过程，表现为对耐药突变的显著富集、连续筛选、以及由低浓度向高浓度耐药进化等。

这项研究首次刻画了在“有效”和“非有效”多药联用下结核菌截然相反的耐药微进化动态过程。研究表明在结核病治疗中，基于及时、准确的药敏结果制定治疗方案对于提高治愈率、减少耐药具有十分重要的意义。