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麻醉药、血液系统药物和解毒药

发布时间:2017-07-14 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:978

1.麻醉药

麻醉药物可使中枢神经系统的活动处于有选择性的、可逆性的抑制状态,使意识、感觉和反射消失、肌肉松弛,处于嗜睡或睡眠状态,以适应外科手术的进行。麻醉药分为全身麻醉药(全麻药)和局部麻醉药(局麻药),全麻药又分为吸入全麻药和静脉麻醉药。麻醉药的主要品种有麻醉乙醚氟烷、硫喷妥钠、羟丁酸钠、盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸辛可卡因等。下面以盐酸普鲁卡因为例,说明该类药物的合成工艺方法。

盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因,化学名称为对一氨基苯甲酚β-二乙胺基乙酯盐酸盐。盐酸普鲁卡因的合成方法较多,其主要区别在于引入二乙胺基乙醇的方式上。目前引入方式主要有先酯化后氨解法、酯交换法、直接酯化法3种。直接酯化法生产盐酸普鲁卡因的工艺流程见图8-2。合成反应路线如下:

将331kg对硝基苯甲酸、207kg二乙胺基乙醇及二甲苯投入酯化釜中,于搅拌下加热回流反应,在反应中蒸出二甲苯与水的共沸物,共沸物经冷凝分出其中的水后,二甲苯再循环回酯化釜中。PH化完毕后减压蒸去二甲苯,然后将反应液抽入放有6%盐酸液的酸化桶中进行成盐反应。过滤,滤液加水稀释到含盐酸硝基卡因11%~2%。然后,将混合罐中的盐酸硝基卡因用NaOH溶液调节pH值至3.8~4.2。移入还原釜中,在剧烈搅拌下缓缓加入285kg铁粉,升温还原。当还原液中无硝基物反应后还原完毕。过滤除去铁泥,滤液以硫化钠除去溶液中残留的铁离子后,以NaHCO3溶液中和,冷却析出普鲁卡因沉淀,过滤出沉淀,母液供下批继续使用。

将滤出的普鲁卡因结晶放入成盐釜,在搅拌下缓缓加入30%盐酸,使其全部溶解。料液放入盐析釜,加入NaCl盐析,并以保险粉除去色素。加热过滤,滤液冷却结晶得粗品。粗品放入精制釜以蒸馏水溶解,再以保险粉除色素一次后再重结晶一次,过滤、洗涤、干燥即得成品。

图8-2盐酸普鲁卡因生产工艺流程图

1-酯化釜;2-还原釜;3-过滤桶;4-去铁釜;5-沉淀釜;6-成盐釜;7-盐析釜;8-结晶釜:9-过滤釜门;10-精制釜;11-干燥器:12-离心机;13-混合罐;14-储槽;15-酯化桶

2.血液系统药物

血液系统药物包括止血药、抗凝血药、抗贫血药和升白血细胞药等。主要品种包括吲哚布芬(indobufen)、达曲班(daltroban),噻氯匹定(ticlopidine)、奥扎格雷(ozagrel)、伊波格雷(isbogrel),阿那格雷(anagrelide),氯吡格雷(clopidogrel)、阿加曲班(argatroban)、西洛他唑(cilostazol),氯克罗孟(cloricromen)等。以奥扎格雷为例说明如下。

奥扎格雷,别名OKY-046,Cataclot,Xanbon:学名(E)-4-(1-咪唑基甲基)肉桂酸钠。该药物的合成是以对甲基苯甲醛为原料,首先和乙酸酐进行醇醛缩合后脱水,生成3-对甲苯基丙烯酸,进而乙酯化为3-对甲苯基丙烯酸乙酯。再以过氧化苯甲酰(BzOOBz)为引发剂,用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)对环上的甲基溴化为溴甲基,再和咪唑反应后水解生成奥扎格雷钠。合成反应路线如下:

奥扎格雷为强力学栓素合成酶抑制剂。通过抑制血栓素合成酶,降低体内血栓素A2(TXA2),并促进前列环素(PG12)的生成,以对抗血小板的聚集和脑血管的痉挛,而对环氧化酶等其他花生四烯酸代谢酶几乎无影响。临床用于蜘蛛网下腔出血术后的脑痉挛以及伴随脑缺血症状,及脑血栓急性期伴随的运动障碍的改善。

3.解毒药

解毒药包括氰化物中毒的解毒药、各种金属或类金属中毒的解毒药、有机磷中毒的解毒药等。也包括有些药物的拮抗剂,可用于这些药物中毒后的解毒。如氢溴酸烯丙吗啡的拮抗药,可用于吗啡、哌替啶等的中毒。

氟马西尼(flumazenil),别名氟马泽尼,Anexate, Flumazepil,Ro-15-1788等,学名为8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂草卓-3-酸乙酯。合成工艺如下。

5-氟靛红在冰醋酸和浓硫酸中,用30%过氧化氢氧化得黄色固体的6-氟靛红酸酐,收率82%。然后和肌氨酸(即N-甲基甘氨酸)在二甲亚砜中,于100℃反应,得化合物(Ⅰ),收率80%。再在氯仿中,N, N-二甲基苯胺存在下,和三氯氧磷回流。氯化所得化合物(Ⅱ)经处理后,在二甲基甲酰胺中,叔丁醇钠存在下,和氰基醋酸乙酯反应,得氟马西尼,收率40%,熔点200~203℃。合成反应如下:

氟马西尼为第一个苯并二氮杂䓬类药物的拮抗剂,用于对抗苯并二氮杂䓬类药物超剂量使用后的镇静作用及定向障碍,并具有抗惊厥活性和抗癫痈作用,也可用于氟烷麻醉后的恢复期及因酒精中毒所致肝硬化的脑病,作为原因不明的神志丧失的诊断药,用以鉴别苯二氮杂䓬类及其他药物中毒的脑损伤。

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