第一个由醇直接转变为氟代烷的尝试可追溯到1782年，但没取得成功，当年Scheele用CaF₂与硫酸反应生成的氟化氢气体直接与乙醇反应。尽管经历了早期一些失败的尝试，这一难题最终得以解决，自20世纪20年代以来，发展出了许多成功的制备方法可以方便地解决这一合成难题。

1.两步法活化-氟化反应

采用离核性的离去基团活化醇的首例报道可以追溯到19世纪早期。1835年，Dumas和Peligot通过缓慢加热硫酸二甲酯和氟化钾的混合物(“chauffant doucement”)成功地制备了一氟甲烷。随后，用同样方法制备得到了氟乙烷和其他的氟代烷烃。如今，采用离核性更强的离去基团例如甲基磺酸基、对甲苯磺酸基和三氟甲基磺酸基活化醇类化合物，继之以氟离子进行构型完全反转的SN₂亲核取代反应，已经成为一个标准方法，尤其是对立体化学有明确要求的氟化反应(图式2.59)。

图式2.59  具有手性中心的底物活化一氟化反应的例子

2.α , α-二氟烷基胺试剂和α-氟代烯胺试剂

把羟基转化为氟原子的一个更便捷的方法就是通过一步法活化一取代反应—将醇与特别贫电子的含氟试剂作用，含氟试剂先与之缩合，同时释放出氟离子。接下来，释放出的氟离子亲核取代现场形成的离去基团。立体化学上，该过程会使中心碳原子构型完全反转。

这类氟化试剂的最早的例子就是由Yarovenk。等人和Ishikawa及其合作者发现的α , α-二氟烷基胺类试剂。这类试剂可以很方便地由二甲胺分别与三氟氯乙烯或六氟丙烯反应来制备，所得α , α-二氟烷基胺可以相当有效地将脂肪醇转化为氟代烷烃(图式2.60)。由Ghosez及其同事发现的α-氟代烯胺试剂是一类更为稳定的氟化试剂，使用该试剂实现了几例高选择性的羟基氟化反应(图式2.61)。这种试剂的一个优点是它在中性的条件下发生反应，因而适用于对酸敏感底物的转化。

图式2.60  最常用的含氟胺类试剂及其合成。(a)基于全氟丙烯的氟化试剂是α,α-二氟烷基胺和两个α-氟代烯胺异构体的平衡混合物。(b)二甲基(2-氯-1,2-二氟乙烯基)胺的组成更为确定。(c) α-氟代烯胺氟化试剂的合成

图式2. 61  α, α-二氟烷基胺或α-氟代烯胺试剂氟化醇类化合物的例子。利用α-氟代烯胺合成含氟环烷烃、含氟类固醇、含氟萜烯及含氟糖类化合物

反应机理中最初的缩合反应也是由于与sp²碳相连的氟原子的相对不稳定性而驱动的(图式2.62)。在α-氟代烯胺当中，具有p-供电子作用的二烷基氨基基团的+I_π效应进一步增强了氟原子和双键之间的p-π二去稳定化作用。当醇与α-氟代烯胺加成后，将烯胺α位的sp²中心转化为一个非常富电子的sp³中心，进而在二甲基氨基和烷氧基基团共同的π-给电子作用促进下释放出氟离子。随之生成的亚胺酸酯作为一个离核性的离去基团被氟离子所取代。所有以α-氟代烯胺为氟化试剂时最主要的副反应是消除反应，在烯丙基体系中，还易发生重排。

图式2. 62  α-氟代烯胺试剂的活化和反应机理。由氟离子取代亚胺酸酯离去基团并且导致构型完全反转的SN2机理

最近发展的一种相同类型的氟化试剂是2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷(DFI),由于在活性中心有两个氮原子的稳定作用，使其具有更高的反应活性(图式2.63)。通过与廉价的光气反应，接着发生亲核氟化，DFI可以在工业化生产中被循环利用。

图式2.63  氟化试剂2, 2-二氟-1, 3-二甲基咪唑烷(DFI)的反应及其活化机理