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含氟取代基对有机化合物构象的影响,既有它们立体化学方面要求的因素,也有它们电子性质方面的因素,这主要是由于氟原子具有最大的电负性。类似的影响在电负性比较大的其他杂原子中也有发现,如氧原子或氮原子。这种立体电子效应的一个著名的例子就是在糖化学构象中所谓的“异头碳效应”。如果在异头碳原子上有一个电负性比较大的取代基(如氧原子或氟原子) (X),那么这个取代基更倾向于处在竖轴键的方向,而很少会处在平伏键的位置。这两构象在稳定性方面大约有6kcal·mol-1能量差别,它是由于处在竖轴键的方向的氧原子上的孤电子对(n)和C-X键的反键轨道。‘间的交盖n-σ*在能量上更加有利引起的(图9.4)。
与立体电子效应相关的,在含氟脂肪族化合物有一个“gauche效应”。和仅仅从氟原子间相互排斥的观点预测的结果相反,在1,2-二氟乙烷的构象中,相邻两个碳原子上的氟原子是以gauche形式存在,而不是以两个氟原子在反向平行的形式存在,两者之间有0.5~0.9kcal·mol-1的能量差别。相类似的效应在一个氟原子被其他的高电负性的原子代替时,也可以观察得到。在FCH2CH2X类型的化合物中根据取代基的不同,这种稳定化能最高可达1.8kca1·mol-l(X=NHCOCH3)。与异头碳效应一样,在这里形成这种在立体化学上并不利的gauche构象驱动力是C-H键的成键轨道。和相邻的碳原子上的C-F键的反键轨道σ*间的交盖作用而引起的。
图9.4 由于n-σ*的稳定化交盖,糖化学的异头碳效应使电负性比较大的取代基(X=OH,F)处在竖轴键的方向时,能量更有利(6kcal·mol-1)。如果X处在立体化学更有利的平伏键的位置时,则没有这种交盖
同样在1,2-二氟乙烯分子中,顺式异构体与反式异构体相比,在能量上有1~2 kcal·mol-1差别(图9.5)。在对于这种“顺式效应”的不同解释中,其中有一种涉及两个异构体的中心C-C键的不同扭曲方式。随着取代基电负性的增加,顺式效应和gauche效应的稳定化能也随之增加。
图9.5 1,2-二氟乙烷更倾向于以gauche构象存在(a),由于富电子的C-H键的成键轨道σ和相邻碳原子上的C-F键的反键轨道σ*间的交盖而引起的(框中),有0.5~0.9kcal·mol-1能量的降低。在1,2-二氟乙烯分子中(b),顺式异构体比反式异构体更稳定(能力差在1~2 kcal·mol-1之间)
另一个由电负性取代引起的立体电子效应叫“Anh-Eisentein效应”(图式9.6),这种效应对含氟底物在酶催化反应时的立体化学结果非常重要。在α-氟代羰基化合物的亲核进攻反应中,亲核试剂倾向于在与氟原子处于反式的位置进行进攻。这种具有很高立体专一性的反应结果,如含氟底物的酶催化反应,是很难用氢原子和氟原子在立体化学上的微小差异来解释的。
利用顺式效应的原理,可以方便地确定酶催化反应的立体化学。这其中,一个最突出的例子就是剧毒物—一氟醋酸的Kreb循环代谢。一氟醋酸的活性硫代酯,氟乙酰辅酶A,在柠檬酸合成酶的作用下,和草酰乙酸酯发生反应,几乎全部生成(2R, 3R)-氟代柠檬酸异构体。正是由于形成了这个化合物,才使一氟醋酸有了剧毒的性质,这个化合物阻止了在Kreb循环中下一个酶—顺乌头
图式9.6 亲核试剂进攻在氟原子反位的过渡态的Anh-Eisentein稳定化作用(框内),使许多含氟底物的酶催化反应有很高的立体专一性。亲核试剂的进攻方向是由更有利于和C-F键的反键轨道σ*作用的方向决定的
酸酶的催化活性,也阻止了柠檬酸穿过线粒体膜的过程。尽管氟原子和氢原子立体差别相当小,但在反应过程中,高选择性地生成一个氟代柠檬酸异构体的现象,可以通过作用在二氟硫代酯底物中间体上的顺式效应来解释(图式9.7)。
图式9.7 氟乙酰辅酶A在柠檬酸合成酶反应过程中不同的因素对氟代醋酸硫酯的烯醇式的稳定化作用(顺式效应)。反应中间体以E式(电负性最大的取代基以E式的构象)和酶的活性区域结合
系统性的应用立体电子效应的原理来设计与生物相关的分子的一个重要的例子是“超稳定”的胶原质模拟物的合成,在这个化合物中,由于氟原子引起的gauche效应,使它具有不平常的稳定性。
胶原质是一种纤维性蛋白质,它是一个大约含有300个Gly-Xxx-Yyy的重复结构共聚物,在这里Xxx通常是L-脯氨酸(Pro)残基,Yyy通常是4-(R)-羟基-L-脯氨酸(Hyp)。该三元共聚物分子紧密地结合在一起,形成三重螺旋结构,这种三重螺旋的结构进一步结合成具有很强拉伸强度的纤维蛋白。不同组分和不同连接方式的胶原质是骨头、腱体组织,韧带组织和皮肤的组成部分,使这些组织有了良好的机械耐久性。
在胶原蛋白中,维持三重螺旋结构的主要因素是分子内骨架上的酰氨基上的N-H键和羰基.上的氧原子之间形成的氢键。这里的问题是,在Hyp分子中的羟基在形成胶原蛋白三重螺旋结构时,是否起到了提供额外氢键受体的作用,还是仅仅起到了影响Hyp中四氢吡咯的构象作用(图式9.8)。
图式9.8 胶原蛋白的三重螺旋结构(a)是通过分子内骨架上肽链间的氢键作用而稳定的。反式脯氨酸(b和c)的额外稳定性是由高电负性取代基X,如羟基或氟原子,还有吸电子的酰氨基(X=H:Pro, X=OH: Hyp, X=F: Flp)的gauche效应来提供的
当将Hyp分子中的经基换成不能作为氢键供体的氟原子时,发现三重螺旋结构的稳定性有很大提高。在30个R(Gly-Xxx-Yyy)10的模型化合物中,如果分子中原来的Xxx=Pro用Hyp来代替,则它的稳定性增加6.5kcal·mol-1。如果分子中原来的Xxx= Pro用含氟类似物4-(R)-脯氨酸(Flp)来代替,则它的稳定性增加11~12kca1·mol-1。这个结果清楚地表明,Hyp对胶原蛋白的三重螺旋结构的稳定作用并不是因为氢键的作用。而主要是由于立体电子效应的作用而引起的。
氟原子(或Hyp分子中的羟基)所引起的gauche效应及酰氨基的吸电子作用对四氢吡咯的构象起到了稳定化作用,这个构象更有利于形成三重螺旋结构。同时,氟原子的诱导作用使Flp反式构象得到了稳定,它是形成三重螺旋结构的先决条件。
相类似的立体电子效应在核苷和脱氧核苷的构象形成中也起到很重要的作用。
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