一些代谢不稳定或产生代谢毒性产物的官能团可以用含氟的类似物来“模拟”。这种“生物电子等排体”的取代既可以在几何学上对另一官能团进行模拟，同时也可以模拟“原来”分子的极性和静电荷分布形态。通常来说，生物标靶分子的结构并不能区分原来底物和生物电子等排体之间的差别。

例如，1,2-二氟官能团代替芳香环上的硝基官能团是一个典型的取代，代替的结果，使它们具有非常相似的静电荷分布形态。对于硝基-二氟交换的这两个化合物，它们对α_1a肾上腺素受体的生物活性事实上并没有发生改变(图9.6)。

图9.6  电子等密度面的静电势能图B3LYP/6-13G*理论)E321，显示4-硝基苯基和3,4-二氟硝基苯基的电子云分布非常相似(a)。在药物化学中，用邻二氟取代基代替硝基取代基，有相当的生物活性，但有更高的代谢稳定性和更小的毒性(b)

抗HIV的第二代药物依发韦仑(Efavirenz)的类似物，芳环中大的极性取代基(在这里是氯原子)和邻位二氟取代是另一个生物电子等排体的例子。该含二氟的类似物以不同的抑制方式对反转录酶抑制剂发生作用(图式9.20)。

图式9.20  用邻位二氟取代代替较大的取代基氯原子发明了第二代抗HIV药物依发韦仑(Efavirenz)的类似物，它的作用机制是抑制反转录酶的功能

三氟甲氧基是芳环上氯原子取代基的另一个生物电子等排体，它起到了“假卤素”的作用(图9.7)。

图9.7  用氯原子的生物电子等排体“假卤素”三氟甲氧基代替后，安定(Valiurn；左下)的生物活性事实上没有发生改变。电子等密度面的静电势能图(上：B3LYP/6-13G*理论)显示氯代苯和三氟甲氧基苯相似。尽管三氟甲氧基有更大的立体位阻

1997年，通过对苯基二硫化合物的直接氟化，实现了苯基五氟化硫化合物的商业化，最近还开发了一条避免使用元素氟制备该化合物的路线，而且五氟化硫取代基被用做了三氟甲基的更强亲脂性和更大位阻的生物电子等排体及叔丁基的位阻更小极性更大的等位体。所以它通常被称为“超级三氟甲基”(图9.8)。

图9.8  电子等密度面的静电势能图：(a)二氟甲苯；(b)五氟化硫苯；(c)叔丁基苯

含有五氟化硫取代基的药物包括：抗疟药物，抗牛锥虫病(嗜睡症)药物，抗抑郁药物，等等(图式9.21)。

图式9.21  含有SF₅－取代基的药物类似物：选择性大麻素受体(CB2)抑制剂(1，治疗神经性疼痛药物 ,辣椒素类似物受体TRPVI对抗药(2，止痛剂)氟西汀的SF₅类似物(3，抗抑郁药)氟苯丙胺的SF5类似物(4，治疗厌食症药物)，甲氟喹的SF₅类似物(5和6，括抗疟药物)，及锥虫胱甘肽还原酶抑制剂(7a～c，治疗嗜睡病的抗锥虫病试剂)如由五氟化硫(SF₅－)基团取代的甲氟喹类似物5和6，比它们原来由三氟甲基取代的药物9和10有更高的活性(表9.2 )，比原料药物8有更低的毒性。

表9.2  50 ％和90％抑制浓度(IC₅₀和IC₉₀, ng/mL)，对各种甲氟喹类似物哺乳动物细胞各种恶性疟原虫菌株的毒性(RAWLC₅₀)和选择性指数(SI)。为对RAW巨噬细胞LC₅₀数值和PfW2 IC₅₀数值的比值

表9.3  化合物7a～c的季铵盐对锥虫胱甘肽还原酶(TR)25℃时抑制作用比较。25℃时抑制系数Kic(竞争性的)和Kiu(非竞争性的)单位为umol·L^-1，相当于5～10mU/cm³TR。Kic代表竞争性抑制，Kiu代表非竞争性抑制

化合物7能够抑制引起嗜睡病的寄生虫—克氏锥虫的主要原因是化合物上的取代基R伙表9.3)。在这里，化合物7a(R=CF₃)显示出寄生虫的锥虫胱甘肽还原酶的竞争性抑制，而具有更大位阻和更强极性的取代基类似物7b(R=SF₅)则表现出更强的非竞争性抑制的趋势。而另一方面，非极性取代基的类似物7c(R=t-Bu)的活性要低得多。