Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的研究人员发现，一种叫做神经酰胺的脂质(脂肪)的积累在脂毒性心肌病(LCM)中起着至关重要的作用，这是糖尿病和肥胖症患者经常发生的一种心脏疾病。在今天发表在《细胞报告》(Cell Reports)上的一篇新论文中，该研究还发现了一些潜在的治疗靶点，可以预防或逆转LCM的影响。

“我们使用果蝇作为模型来表明，由基因或饮食控制所驱动的神经细胞水平的升高，足以诱导LCM，”Rolf Bodmer博士说。这是神经酰胺与心脏功能障碍之间的联系的第一个直接证据，并支持先前其他动物模型的间接证据。重要的是，我们能够通过抑制神经酰胺合成来抑制LCM症状。

神经酰胺在心脏中起着复杂的作用。它们有助于形成细胞膜，但当我们摄入过多脂肪或消耗过多热量时，就会累积，导致心血管问题，如心室增厚、收缩性收缩和心力衰竭。

研究小组使用多种方法来控制果蝇心脏的神经酰胺水平。他们发现，喂养果蝇神经酰胺和减少分解这些脂类的基因的表达也有类似的负面影响。他们还发现，降低神经酰胺水平过多会导致“限制性心肌病”的特征症状。

Bodmer博士说：“神经酰胺水平的升高或降低会导致特定形式的脂毒性心肌病。”“太多或太少的神经酰胺对心脏功能有害，需要保持在一个平衡的范围内，以确保强健的心脏功能。”

这一结论是基于多种遗传和药理方法来增加和减少神经酰胺水平，所有这些都指向神经酰胺在LCM中发挥中心作用。这些研究还加强了果蝇作为一种优秀的基因模型，以阐明是什么原因导致或聚集了心脏疾病，因为它们的许多代谢控制系统也在哺乳动物中发现。

从治疗的角度来看，这项工作概括了控制神经酰胺水平来治疗LCM的机会。事实上，我们鉴定了数十种，并测试了10种陶瓷相互作用蛋白(Cips)。神经酰胺可以通过多种机制影响这些分子，最终导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)，心肌蛋白质不稳定或脂质代谢紊乱，等等，”Bodmer说。

特别是，我们看到了一种叫做dIAP1的蛋白质带来的有希望的结果。通过过度表达这种蛋白质，我们抑制了称为caspases的蛋白质分解酶，从而减轻了许多LCM症状。我们还发现了Unc45，一种肌肉蛋白维持因子，可以被神经酰胺所拒绝。

“识别新的脂质/蛋白质的相互作用是有价值的，因为它们代表了治疗脂毒性心肌病或终末期心力衰竭可能的新目标，”Stanley Walls博士说。

“例如，如果Unc45和神经酰胺之间的这种相互作用阻止了Unc45进行正常的维护，那么对那些阻断这种相互作用的小分子进行筛选，就可以找到治疗方法，帮助Unc45维持其在优化肌肉蛋白功能方面的作用。”

这些发现可能影响许多领域的研究，包括糖尿病性心肌病和癌症。Bodmer实验室目前正在研究这些脂质如何影响患乳腺癌的患者，因为肥胖是一个危险因素。