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加兰他敏类生物碱的不对称合成研究进展(一)

发布时间:2014-06-06 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:876

     加兰他敏类生物碱是一类具有丰富生物活性的氢化二苯并呋喃类生物碱,其中最具有代表性的当属(-)-加兰他敏[(-)-Galanthamine]和其类似物(-)-力可拉敏[(-)-Lycoramine](Chart1).它们独特的四环结构以及显著的生物活性和药用价值,吸引了大批的科学家对其进行研究.
     (-)-加兰他敏是Proskunrnia等[1]1952年从高加索的一种石蒜科植物Galanthusworonowii中分离得到的,之后许多化学家和药物学家对它进行了深入的研究.该生物碱具有显著的生物学功能[2],从20世纪五六十年代开始已用于临床治疗外伤所致运动障碍、重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、多发性神经炎等.20世纪90年代之后,进一步的生物医学研究显示(-)-加兰他敏可以作为乙酰胆碱酯酶抑制剂[3]和乙酰胆碱的神经元烟碱受体的变构调节剂[4],从而引发了近20年来对加兰他敏类生物碱的研究热潮。
    (-)-加兰他敏对人体内乙酰胆碱酯酶具有十分显著的抑制作用,而且该抑制作用具有可逆性,可以调节乙酰胆碱受体的表达,从而达到改善记忆及认知功能的目的,其在临床上可以用来治疗早老年性痴呆症(阿尔茨海默氏症).目前,(-)-加兰他敏生物碱的氢溴酸盐(商品名称Razadyne®,Reminyl®)已在欧美一些国家被批准上市用来治疗早老年性痴呆症。
     (-)-力可拉敏是Kondo,Tomimura和Ishiwata等[5]1932年从石蒜(Lycorisradiata)中分离得到的.(-)-力可拉敏有着与(-)-加兰他敏类似的药用活性, 但是活性较弱,同时毒性也较小[2a].由于(-)-加兰他敏和(-)-力可拉敏在自然界中的提取物种稀少、提取代价昂贵,而且在相关天然植物资源中的含量有限,从而引发全球许多化学家开始通过化学合成的方式来合成此类生物碱.涂永强课题组[6]、周其林课题组[7]和樊春安课题组[8]都对此类生物碱的全合成做出了卓有成效的工作,使得我国在此类生物碱的全合成工作中占有重要的一席之地.在世界范围内,已有大量的文献和专利报道了这类生物碱的全合成及临床使用效果。
     力可拉敏和加兰他敏的结构非常类似,其区别只是在3,4-位有无双键,其合成与加兰他敏的合成具有一定程度的相似性,因此本综述将以这两种生物碱的不对称合成作为主要内容.它们的结构如Chart1所示,拥有四个环,三个手性中心,其中有一个手性全碳季碳.四个环中,除了氢化二苯并呋喃结构的三个环外,还有一个非常独特的含氮七元环.综合所有合成文献,我们可以看出,这类生物碱的合成难点就在于构筑其中的全碳季碳.众所周知,在有机合成领域,对映选择性构筑具有生物活性的天然产物及药物分子中的手性季碳中心是一项非常重要但又非常具有挑战性的任务,大量含有季碳的天然产物(如本文讨论的加兰他敏类生物碱、经典的明星分子morphine[9]以及近期比较热门的maoecrystalV[10]和maoecrystalZ[11]等)引起了众多合成化学家的兴趣.几十年来,化学家对加兰他敏类生物碱的合成做了大量的研究,尤其为构筑其手性全碳季碳付出了大量努力,已有一些关于其合成的综述性文献[2b,12].。
近年来,尤其是2011年以来,关于加兰他敏类生物碱的不对称合成又有了很大的进展,有很多独具特色的工作涌现出来.本文将对加兰他敏与力可拉敏的不对称合成工作加以阐述,着重阐述这类生物碱的手性全碳季碳的构筑策略。
     目前对于光学纯的加兰他敏类生物碱的合成,根据季碳构筑方式的不同,主要通过以下几种途径实现。
     1消旋Narwedine的自动拆分策略
     1994年,Shieh和Carlson[13]发现,通过加入不同的光学纯的晶种,在一定条件下,消旋的Narwedine可以自动重结晶得到光学纯的Narwedine,见Scheme1.在80℃的消旋Narwedine(16mL/g)的95%乙醇-三乙胺(V∶V=9∶1)的过饱和溶液中,加入1%的(+)-加兰他敏作为晶种,然后将溶液降温至40℃并搅拌24h,室温下过滤可以以76%的收率得到光学纯的
     (-)-Narwedine.同样,加入1%的(-)-加兰他敏作为晶种,以相似的操作,可以以75%的收率得到光学纯的(+)-Narwedine.而且作者发现,应用(+)-Narwedine和(-)-Narwedine作为晶种,通过和上面类似的操作,也可以高产率地分别得到光学纯的(+)-Narwedine和(-)-Narwedine。
     根据以上的实验事实,我们可以得知,合成消旋的Narwedine可以通过加入不同的晶种通过自动拆分得到光学纯的Narwedine.然后再通过简单的还原操作,即可得到光学纯的加兰他敏。但是,Narwedine对人的皮肤具有严重的刺激作用,而且经过Narwedine拆分而得到光学纯加兰他敏类生物碱的方法,不能称之为真正意义的不对称合成.通过合成消旋Narwedine,然后经过拆分得到光学纯加兰他敏类生物碱虽然近期也有非常精彩的工作[14],但是此类方法以及其他的一些拆分方法[15]不是本文讨论的重点,在此不再赘述。
     2手性底物诱导的酚的氧化偶联产物发生失对
     称氧杂Michael加成反应构筑手性全碳季碳策略
在合成加兰他敏类生物碱的众多文献中,酚的氧化偶联反应是大家所公认的合成氢化二苯并呋喃结构单元的仿生合成途径,并且在加兰他敏类生物碱众多消旋合成路线中发展最早、应用最多的构筑季碳方法也是氧化偶联反应[16].同样的,通过氧化偶联反应不对称合成加兰他敏类生物碱也吸引了大批合成化学家的兴趣,做了很多出色的工作。
     2.1Koga小组的工作:手性源于手性原料
     1977年,Koga小组[17]对加兰他敏进行了首次不对称合成研究(Scheme2).该小组用天然的L-酪氨酸为原料引入手性,通过几步简单的化学转化先制备出手性底物1.1在三价锰试剂的作用下,以49%的收率实现了酚的氧化偶联反应以及原位发生的手性底物诱导的失对称氧杂Michael加成关环反应,再把其酚羟基保护为膦酸二乙酯后得到了产物
     2.但是,产物2中季碳的立体构型正好与所需要的季碳手性中心相反,含所需立体构型季碳的化合物3只得到了很少量.把2中的羰基用硼氢化钠还原为羟基得产物4.4再经过N-甲基化、酯的酰胺化得到产物5.5再经过乙酰化、酰胺键脱水生成不稳定的氨基氰并原位用氢化铝锂还原、金属钠在液氨中脱氧等一系列转化得到非天然(+)-加兰他敏6.从理论上来说,如果作者采用非天然的D-酪氨酸为手性原料即可合成天然的(-)-加兰他敏.比较有趣的是,作者经过进一步研究发现,中间体4经过多步反应可以使其季碳中心的手性发生翻转.首先,4中的羟基和二级胺都发生三氟乙酰化,再选择性地脱去羟基上的三氟乙酰基得到化合物7.7在二异丙基胺基锂(LDA)的作用下使6位的碳的立体构型发生翻转生成热力学稳定的产物(产率仅有11%),再把其中的羟基氧化为酮之后所得产物可以慢慢通过分子内的逆氧杂Michael加成-氧杂Michael加成反应使4a和12a位置的碳的构型发生翻转得到化合物2的对映异构体8.理论上,按照合成(+)-加兰他敏6的同样步骤也可以得到(-)-加兰他敏。在这条合成路线中,作者从手性原料引入手性中心,然后通过酚的氧化偶联与手性底物诱导的失对称氧杂Michael加成反应构筑了分子内的手性全碳季碳,首次完成了(+)-加兰他敏的不对称全合成,并在形式上完成了(-)-加兰他敏的不对称全合成.2.2Node小组的工作:手性源于手性辅。2004年,Node小组[18]发展了一种通过手性辅基远程诱导实现酚氧化偶联产物的失对称氧杂Michael加成反应的方法,从而比较高效地实现了(-)-加兰他敏的不对称全合成(Scheme3)。
     作者首先通过酪胺9与光学纯的苯丙氨酸衍生物10缩合并且脱去叔丁基氧羰基(Boc)保护基得到带有手性辅基的酪胺衍生物11.11与12缩合生成亚胺,然后在酸性条件下关环并将生成的二级胺三氟乙酰化便可得到氧化偶联的关键前体13.13在三氟醋酸碘苯(PIFA)的作用下发生氧化偶联,以61%的收率得到含所需季碳中心的产物14.14中的酚羟基脱去苄基保护基后,在刚性五元环手性中心的远程诱导下,自动发生失对称的分子内氧杂Michael加成得到15.15中的酚羟基与三氟甲磺酸酐(Tf2O)发生反应生成三氟甲磺酸酯,然后在金属钯试剂的作用下被甲酸还原得到产物16.16中的酮羰基可以被三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)高立体选择性地还原为羟基,然后在碱性条件下发生水解脱去手性辅基得到亚胺化合物17.17中的亚胺被硼氢化钠还原为胺后再经过N-甲基化就可以得到(-)-加兰他敏。

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