4.1Malachowski小组的工作:手性源于手性辅基,通过Cope重排构筑季碳2007年,Malachowski小组[25]利用自己发展的手性辅基诱导的Birch-Cope系列反应实现了(－)-力可拉敏的不对称全合成(Scheme10).作者以带有手性辅基Xc[(S)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidine]的原料71出发,经过Birch反应以及一锅内实现的手性辅基诱导的不对称烷基化反应得到72.再经过酸化把72中的烯醇甲醚变为羰基得到73.73在邻二氯苯(1,2-DCB)中加热回流即可通过发生Cope重排反应将手性传递到所需要的季碳位置,从而构筑出所需要的手性季碳得到化合物74.74脱去酚羟基上的甲基并原位发生氧杂Michael加成后再用CH3NHOH脱去手性辅基Xc得到一对混合物75a和75b,其中75a可以通过简单的甲基化操作转换为75b.75b用Mo(CO)6还原其中的N—O键并在同一锅内实现自动脱羧和亚胺水解得到化合物76.76经三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)高立体选择性地还原酮羰基并保护生成的羟基可以得到77.把77中的双键用OsO4催化氧化为二醇,再用Pb(OAc)4切断二醇为醛,所生成的醛在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和2,2'-二偶氮异丁腈(AIBN)作用下生成酰溴化合物,然后原位与甲胺反应得到化合物78.最后78再通过Pictet-Spengler反应和酰胺键还原操作即可得到光学纯的(－)-力可拉敏.Malachowski小组利用自己发展的的手性辅基诱导的Birch还原-不对称烷基化一锅反应引入手性,然后再通过Cope重排实现手性碳的传递得到合成目标所需要的手性季碳,最终完成了(－)-力可拉敏的首次不对称全合成。
     4.2Chida小组的工作:手性源于手性原料,通过Johnson-Claisen重排构筑季碳2007年,Chida小组[26]以D-葡萄糖为基本原料实现了非天然(＋)-加兰他敏的不对称全合成(Scheme11).首先,D-葡萄糖经过简单的转换,可以得到79(也是商业可得原料),而79通过8步基本操作就可以以38%的总收率得到本合成需要的关键手性原料(＋)-80[23]。
     然后(＋)-80与芳基格式试剂81发生加成反应生成82.82经过氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化生成烯酮再发生Luche还原得到关键反应前体手性烯丙醇83(主要产物).83通过Johnson-Claisen重排经过关键中间体84发生手性传递可以生成我们所需要的手性季碳得到化合物85.85在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的作用下生成三元环溴鎓离子并诱导关环反应可以得到86.86还原脱溴并脱去羟基上的苄基保护基得到87.87在N,N'-硫羰基二咪唑88和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下脱去季碳邻位的羟基生成双键得到化合物89.89发生酯水解继而与甲胺发生酰胺化反应得到90.然后90再发生Pictet-Spengler反应生成含七元氮环的片段91.最后把91中的酰胺还原为胺就可以得到光学纯的非天然(＋)-加兰他敏.2010年,Chida小组同样以D-葡萄糖为基本原料得到79(也是商业可得原料),然后再通过12步基本操作就可以以20%的总收率得到(－)-80[27],再经过和上述同样的操作步骤就可以得到光学纯的(－)-加兰他敏[28].在Chida小组的合成路线中,作者从D-葡萄糖中引入手性元素,并逐步诱导先生成一个位阻较小的三级碳手性中心,然后再通过Johnson-Claisen重排将手性传递到所需季碳位置,克服了构筑氢化二苯并呋喃结构单元中全碳季碳的困难,利用同样的起始原料,不仅实现了非天然(＋)-加兰他敏的不对称全合成,也完成了天然(－)-加兰他敏的不对称全合成,工作非常具有特色和系统性.这一通过位阻小的位置引入手性然后将手性传递到位阻大的位置的策略对合成复杂天然产物中的手性季碳中心具有很好的启发作用.
     5通过对映选择性Michael加成反应直接构筑手性全碳季碳策略前面所有的方法中,都是通过一种间接的方式,依靠分子中其他手性中心的诱导来构筑加兰他敏类生物碱中的手性季碳.而通过催化的对映选择性反应,直接由消旋片段一步构筑所需要的手性季碳中心,则更加具有难度和挑战,吸引了大批化学家的兴趣.其中我国的合成化学家在这一方面做出了非常出色的工作.
     5.1樊春安小组的工作:手性源于有机小分子催化的对映选择性Michael加成反应2011年,樊春安小组[8]采取了一种全新的策略,通过有机小分子催化的对映选择性Michael加成反应直接构筑加兰他敏类生物碱中的手性季碳,并最终完成了(－)-加兰他敏和(－)-力可拉敏的不对称全合成(Scheme12)。
     如Scheme12所示,该小组以商业可得的廉价原料邻香兰素(92)为起始原料,经过一些简单的化学转化可以得到α-芳基-α-氰基丙酮(94).樊春安小组进行了大量尝试,最终确定在三级胺硫脲Takemoto催化剂95的催化下,94与丙烯酸对碘苯酚酯96发生不对称Michael加成反应可以对映选择性地直接构筑手性季碳得到化合物97,经过重结晶操作后可以将97的ee值由80%提至99%,满足合成光学纯加兰他敏类生物碱的需要.另外,该关键反应可以达到克级操作,该小组最大规模做到10mmol(2.48g)94参与反应,其产率和ee值均没有明显影响,这确保了该反应在不对称全合成中的实用性.手性化合物97在叔丁醇钠的作用下发生分子内的酮酯缩合反应关环生成1,3-二羰基化合物98,98无需特殊分离,经简单处理后直接在对甲苯磺酸催化下发生选择性的单烯醇甲醚化反应并脱除酚羟基保护基得到化合物99,99也无需分离,萃取蒸除溶剂后直接用于下一步Luche还原将羰基还原为羟基,再萃取浓缩后直接酸化水解并原位发生分子内氧杂Michael加成生成氢化二苯并呋喃化合物100.接下来100依次发生羰基乙二醇保护、氰基还原为醛得到化合物101.101中的醛通过Henry反应进行多一碳衍生化得到化合物102.然后用NaBH4还原102中硝基邻位的双键、用氢化铝锂还原硝基为一级胺,所得粗产物直接在氯甲酸甲酯和三乙胺的作用下可以得到胺基被保护了的产物103.103经Pictet-Spengler反应可以完成最后一个含氮七元环的构筑,得到104.104经三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)高立体选择性地还原酮羰基,再在同一锅中加入氢化铝锂还原胺基甲酸甲酯基,可以顺利地得到(－)-力可拉敏。
     另一方面,将104选择性地生成烯醇硅醚,然后经由醋酸钯氧化得到105.随后105经过同样的一锅内三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)高立体选择性地还原酮羰基、氢化铝锂还原胺基甲酸甲酯基可以得到光学纯的(－)-加兰他敏.和前面几个小组的工作相比,樊春安小组的工作是首次通过对映选择性的催化反应直接构筑加兰他敏类生物碱中位阻较大的手性季碳中心,具有非常大的挑战性.尤其值得一提的是,该小组所用到的对映选择性构筑季碳的关键反应至少可以达到克级操作而无任何ee值和产率的损失,这在利用有机小分子催化的对映选择性反应构筑天然产物中的手性季碳方面也是非常突出的.并且该小组通过一步重结晶操作,可以使所得含手性季碳的化合物的ee值由80%提至99%.同时,在本合成路线中,关于每一个关键中间体作者都合成了相应的消旋化合物进行对照,精确测量了每一个关键中间体的ee值,保证了在整条合成路线的合成过程中不发生消旋化,这些大量的精确数据将为后续工作者提供非常重要的实验依据和基础经验.而且在本合成路线中,很多化学转换过程的中间体无须柱层析分离,大大简化了实验操作,降低了合成成本,增加了新路线的实用性.
      6总结与展望
     综合以上的文献介绍,可以发现,不对称合成加兰他敏类生物碱的难点和关键就是此类生物碱中手性全碳季碳的构筑.为了不对称合成这类生物碱,化学家们引入手性元素的方式一共有三种,一是通过手性原料引入手性(Koga小组、Brown小组、Chida小组和Tae小组的工作);二是通过手性辅基引入手性(Node小组、Malachowski小组的工作);三是通过催化的对映选择性的反应引入手性(Trost小组、Ojima小组、周其林和谢建华小组、樊春安小组的工作),其中前两种方式都需要计量的手性源,而第三种方式则只需要催化量的手性源,更具有手性源的经济性.通过加兰他敏类生物碱的不对称合成研究,尤其是合成化学家们所发展出的各具特色的构筑季碳的方式,可以为复杂天然产物中的手性季碳的构建提供很多启迪和经验.同时,对于其中具有很大挑战性的手性季碳的合成方法的研究必将激励化学家开发出更多的构建手性季碳的方法,促进手性季碳化学的进一步发展.相对于大量的关于加兰他敏类生物碱的消旋合成研究,对于这类生物碱的不对称合成研究到目前为止还是比较有限的;同时,迄今为止发展出的不对称合成路线虽然具有很大的学术意义,但是距离可用于工业化生产尚有一定的差距,还需要手性合成化学家们付出更多的努力。