烯胺是有机化学中最古老和经典有机化合物之一,这类化合物通常可以由胺和含α-碳的醛或酮缩合得到.和普通的碳亲核试剂如醛酮(α-碳)相比,相应的烯胺具有更高的HOMO轨道能量,导致α-氢具有更强的酸性,进而使得这类化合物具有更强的亲核性[1,2].因此烯胺类化合物不论是作为原料[3～7],还是作为反应的活性中间体[8～12],在合成化合物中都显示了巨大的潜力.当烯胺α-碳和吸电子基团如羰基、酯基、硝基或氰基等相连时,得到的相应的烯胺酮、烯胺酯、硝基烯胺和氰基烯胺都是典型的缺电子烯胺.由于吸电子基团的存在,双键电子云进一步极化,从而增加了和吸电子基团相连的β-碳的亲电活性以及α-碳的亲核性.此外,当这类烯胺中的氨基为NH或NH2时,氨基本身也是活泼的亲核位点.不仅如此,烯胺中的双键在适当的条件下还可以作为烯键给予体参与环加成反应.因此,由于多个亲核、亲电活性反应位点以及活泼双键的存在,缺电子烯胺成为有机合成化学中优秀且反应途径多样的合成砌块(图1)[13～16]。
     在大量已报道的关于缺电子的烯胺参与的有机反应中,根据参与反应关键位点的不同可以将反应进行归类.其中有一类重要的反应是通过以缺电子烯胺结构中氨基的离去作为关键转化,这些反应通常由亲核氨基试剂和烯胺中的氨基发生形式上的交叉氨化反应(transamination)引发,然后原位生成的新烯胺类中间体,再利用新烯胺中的活性反应位点和合适的原料通过串联反应的方式继续转化.当反应体系中存在除了缺电子烯胺和含氨基的亲核试剂之外的第三个或更多反应原料时,反应通过多次化学键的形成或断裂,以多组分反应的方式产生各种不同类型的化合物.有趣的是,尽管交叉氨化这一转化在多种不同化学转化中都曾被发现和应用[17～20],对这一类型的反应目前尚无系统的总结。
     因此,我们结合自己的研究兴趣和近期相关工作,对基于缺电子烯胺中交叉氨化为关键转化引发的多组分反应进行综述.缺电子烯胺和含氨基的亲核试剂交叉氨化反应基本过程如Scheme1所示,当氨基和缺电子双键相连时,这类C(sp2)—N化学键在相应的催化条件下和其它含氨基的氮亲核试剂容易发生反应,原位生成N-取代的含NH基团的新缺电子烯胺,这一中间体再利用新生成的NH亲核位点及这一缺电子体系中的其它活性位点和合适的反应底物发生串联反应,生成结构多样的多组分反应产物.基于一些相关文献报道和前期的研究结果,我们曾以典型的缺电子烯胺烯胺酮和伯胺之间的交叉氨化为模型反应,对这一转化进行了初步的探索[21].尽管这一转化早期已有一些相关报道,但主要都是在合成方法中被作为中间体或辅助反应报道,并没有对这一反应过程进行系统研究的文献[22,23].我们在对这一转化的探索中,首先对反应催化条件进行了筛选,发现以水作为溶剂时,不论是Lewis酸如FeCl3,AlCl3,FeSO4,TMSCl。
     CAN(硝酸铈胺),还是Brønsted酸如乙酸等都能很好地催化这一转化.同时,我们在此基础上进一步通过考察具有不同官能团的烯胺酮和伯胺之间的反应,证实了这一转化对各类不同官能团的优秀耐受性.更重要的是,通过以重水作为溶剂进行同位素标记实验,我们发现烯胺酮1和伯胺2反应得到的主要产物为氘标记的NH烯胺酮3-d.基于这一发现,我们提出了这一转化的可能机理(Scheme2),即反应大体经历了加成-消除的转化过程.首先是烯胺酮中的双键和水加成得到氘标记的加成中间体4,这一中间体经历脱水原位转化成β-羰基醛中间体5,而5很容易经过中间体6再和伯胺缩合并异构化得到最终在形式上发生了交叉氨化的烯胺酮产物3.这一可能的反应机理也可以解释大部分基于这类交叉氨化过程的反应.本文即对基于缺电子烯胺的不同类型交叉氨化为关键转化的多组分反应研究进展进行总结和综述。
     1基于铵亲核试剂交叉氨化的多组分反应
     较早出现的基于缺电子烯胺的交叉氨化的多组分反应是通过烯胺酮、1,3-二羰基化合物和醋酸铵三组分合成吡啶的反应.反应所使用关键原料之一是N,N-二甲基取代的烯胺酮1,这类化合物主要的合成方法是通过相应的酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在非极性溶剂如二甲苯等中加热回流来合成,具体可参见Li等[14]综述中的详细介绍,同时,基于烯胺酮的典型反应在该综述中也有系统的总结,本文将集中对相关的基于交叉氨化的多组分反应进行综述.Elnagdi等[24]在研究烯胺酮这类典型缺电子烯胺的过程中发现在回流乙酸的条件下,烯胺酮先和1,3-二羰基化合物发生Michael加成得到中间体8,而中间体8中的二甲氨基通过和铵的原位交叉氨化以及分子内缩合脱水以及氧化会生成吡啶产物7.这一转化利用了交叉氨化得到的亲核NH2基团和烯胺酮结构中的亲核羰基,但是这一工作当时并没有系统展开(Scheme3).然而,这一高选择性合成1,2,6-三取代吡啶的方法在最近得到了关注,不同的改进催化体系被发现并报道用于系统合成这类吡啶衍生物.Reddy等[25]以montmorilloniteK10作为固体酸催化剂,在更温和的异丙醇回流条件下实现了同样的反应,这一方法的另一个优势是产物可直接通过重结晶进行提纯(Scheme4).随后,Kantevari等[26]采用杂多酸K5CoW12O40•H2O为催化剂更系统地对这一反应进行了研究,发现这一杂多酸催化剂在异丙醇回流或无溶剂加热(115℃)条件下均能高效催化这一三组分合成吡啶的反应.反应不仅适用于链状1,3-二羰基化合物,也适用于环状1,3-二酮如达米酮合成相应的吡啶稠环衍生物,反应结束后,杂多酸催化剂可以回收并重新用于催化反应(Scheme4)。
     这一研究小组[27]随后又报道了微波辅助条件下同一杂多酸催化的这类反应,类似的吡啶衍生物可以在几分钟时间内合成.最近,这一课题组[28]又采用CeCl3•H2O-NaI的催化体系在回流异丙醇条件下对含有多种芳环、芳杂环以及多环结构(R1)的烯胺酮参与的和1,3-二羰基化合物及醋酸铵的三组分反应,合成了48个含有不同芳基骨架的吡啶类化合物7,并对这些化合物的抗分支杆菌活性进行了测试,发现了具有较好活性的先导化合物.在对这个三组反应合成吡啶方法研究的基础上,Kantevari小组[29]进一步对含有其它官能结构的烯胺酮类化合物参与的相应吡啶衍生物合成反应进行了研究,例如:他们合成了具有二氢苯并呋喃结构的烯胺酮10,并采用CeCl3•H2O-NaI和异丙醇回流的催化体系,以10和不同的1,3-二羰基化合物及醋酸铵反应,合成了一系列在6位含有苯并二氢呋喃结构的相应吡啶衍生物11(Eq.1).这一三组分方法学同时还被扩展应用到了含有核苷片段的吡啶衍生物中.方法是先合成含非环状核苷片段的烯胺酮12,并以此为起始物和1,3-二羰基底物以及醋酸铵进行三组分反应,同样在回流异丙醇中以CeCl3•H2O-NaI为催化剂,通过核苷烯胺酮12上的交叉氨化为关键转化,再经过串联转化得到相应的含非环状核苷结构的吡啶衍生物13(Eq.2)[30]。