作为另一主要原料,合成得到的产物在结构多样性上受到一定限制.因此,发展更有效的催化体系对这一参与反应的组分进行扩展也引起了关注.Siddiqui等[31]通过采用纳米氧化锌作为催化剂,成功实现了烯胺酮、醋酸铵和一系列不同类型的具有活泼亚甲基(甲基)底物如β-羰基酯、链状1,3-二酮、含杂原子1,3-环二酮、4-羟基香豆素以及环单酮的三组分反应,分别合成了相应的吡啶衍生物7,14,15,16和17,大大拓展了这一多组分反应在合成多样性分子上的应用范围,反应在无溶剂、70℃加热条件下即可高效进行,且纳米氧化锌催化剂可以回收重复利用,且催化活性不受明显影响(Scheme5).2基于胺亲核试剂交叉氨化的多组分反应作为优秀亲核试剂,胺类有机物在有机合成中具有非常多样和广泛的应用。我们研究发现对于含N,N'-双取代的缺电子烯胺,以伯胺作为胺亲核试剂时交叉氨化反应容易发生(Scheme2).而且由于伯胺在母体结构上的灵活可变性,基于这类交叉氨化的反应在合成化合物结构多样性方面具有巨大的优势.2009年,Wan等[32]报道了烯胺酮1,伯胺和α,β-不饱和醛18的三组分合成吡啶的反应。
     这一反应根据胺底物的不同可以分别生成1,4-二氢吡啶19(1,4-DHPs)和1,2-二氢吡啶20(1,2-DHPs)为主要或唯一产物.通过对反应体系中的生成物分离分析以及控制对比反应,发现交叉氨化中间体烯胺酮3的生成是反应的关键转化步骤.如Scheme6所示,起始原料烯胺酮1和伯胺2发生快速交叉氨化生成中间体3后,根据该中间体中和NH相连的烃基性质(电子和位阻效应),可以分别通过NH作为第一亲核位点进攻α,β-不饱和醛的醛基(patha)或以中间体3中的亲核碳为第一亲核位点进攻醛基(pathb,R2为强吸电子或大位阻基团,NH的亲核作用被削弱).两种途径转化分别得到中间体21和22,并进一步发生分子内关环得到咕二氢吡啶产物19和20.随后,Wan等[33]又尝试用烯胺酮、伯胺、醛和硫脲进行四组分反应,在乙醇为介质室温反应的温和条件下,通过三甲基氯硅烷(TMSCl)和硝酸铈铵(CAN)为混合催化体系,成功实现了四氢嘧啶硫酮类化合物23的非对映选择性合成,产物结构含3个手性中心,但只分离到一对对映体产物,反应也经历了胺和烯胺酮中二甲胺基交叉氨化过程.值得一提的是这类合成在以经典的1,3-二羰基类化合物替代烯胺酮时,类似的反应无法实现,反应可能是通过先交叉氨化得到中间体3,再和醛以及硫脲反应,也可能是先生成二甲氨基取代的四氢嘧啶酮中间体23',这一中间体再和芳胺发生交叉氨化得到目标产物23(Scheme7).Perumal等[34]以这类缺电子烯胺为底物,和芳基伯胺、甲醛一起作为原料,在DMF为溶剂120℃加热条件下,通过对甲醛用量的优化调整,实现了1,3-二芳基六氢嘧啶类化合物25的合成.这一反应首先通过烯胺酮1和芳基伯胺的交叉氨化以及两次脱水关环得到二氢嘧啶中间体24,24在过量的甲醛存在下原位被还原则得到产物25.这一反应通过利用甲醛作为亲电试剂和还原剂的双重性质,以缺电子烯胺的交叉氨化为关键转化,建立了一种简便的合成六氢嘧啶的方法(Scheme8)。
     同样以烯胺酮为主要底物之一,Wan等最近发展了一类合成具有对称结构的2,6-未取代1,4-二氢吡啶23的方法.这一方法适用合成各种含N-芳基、N-烷基结构的二氢吡啶,同时也适用于含芳基和烷基(R1)取代的烯胺酮.更为有趣的是,交叉氨化过程不仅在这一多组分合成方法产生关键中间体3,同时还通过交叉氨化在反应过程中产生一个“副产物-中间体-产物”的原子经济性循环过程,使得副产物都转化为目标产物.具体过程如Scheme9所示,烯胺酮和伯胺交叉氨化得到中间体3,两分子的3和醛环化得到目标产物1,4-二氢吡啶23的同时,产生等物质的量的伯胺副产物,而在催化条件下,伯胺和烯胺酮原料1又循环重复交叉氨化过程,得到关键中间体3,并进一步转化生成目标产物23,通过不断循环,最终可以避免伯胺副产物的生成[35]。
     这一反应通过调整产物,即加入和醛等物质的量1,3-二酮24作为其中一等物质的量的烯胺酮替代原料,可以相应地通过交叉氨化的关键转化合成得到具有并环取代结构的1,4-二氢吡啶(四氢喹诺酮)产物25.这一合成方法最近由Perumal等[36]以AcOH为溶剂,120℃加热为反应条件得以实现(Eq.3).最近,Perumal等[37]又利用水合茚三酮为原料,和烯胺酮1以及芳香伯胺2为原料,实现了三组分合成茚酮并二氢吡咯衍生物的反应.反应在醋酸存在的条件下通过室温研磨5～8min可以完成.如Scheme10所示,反应也通过交叉氨化得到的中间体3进行,中间体3结构中的亲核氨基和亲核β-碳分别进攻茚三酮1和2号碳上的羰基,通过缩合脱水和类aldol反应串联转化得到目标产物茚酮并二氢吡咯26,反应对胺和烯胺酮的容忍性较好,产率优秀。
     值得一提的是反应的区域选择性优秀,以亲核氨基和亲核β-碳和茚三酮发生相反位点亲核环化的产物在反应中没有发现.3基于缺电子烯胺亲核试剂交叉氨化的多组分反应在涉及缺电子烯胺交叉氨化转化的有机反应中,除了常见的氨基亲核试剂如铵盐和胺类化合物常用作亲核试剂和缺电子烯胺发生交叉氨化反应,缺电子烯胺本身因为含有亲核氨基的结构,在适合的条件下,相互之间也可以发生交叉氨化反应,通过氨化后得到的活性中间体继续转化生成结构多样的有机化合物.这一来反应早在1946年已经被用于合成杂环化合物,Petrow[38]以两种缺电子的烯胺28(β-氨基脂)和29(β-氨基氰)和邻硝基苯甲醛27在回流乙醇条件下反应得到了1,4-二氢吡啶30,并通过30合成了多种含氮杂环化合物,但反应需要很长的时间,且产率较低(Eq.4).最近,Mirza-Aghayan等[39]采用2倍物质的量的β-氨基甲酯31和醛作为起始物,通过三甲基氯硅烷催化或MeI/三乙基硅烷/PdCl2催化体系实现了具有对称结构的1,4-二氢吡啶32的合成,这一三组分反应也是通过交叉氨化转化实现的,且交叉氨化发生在两分子的氨基酯31之间(Reaction1,Scheme11).之后,Li等[40]直接采用含NH的烯胺酮3为起始原料,通过类似的交叉氨化-环化过程和醛反应实现了N-取代的对称1,4-二氢吡啶33的多组分合成,反应在苯磺酸或者氯金酸钠催化条件下进行,使用与芳香族伯胺和脂肪族伯胺以及含芳基和烷基的烯胺酮(Reaction2,Scheme11),这一反应的关键中间体Arylidenebis(3-arylaminoacrylates)在作者的研究和相关文献中都被成功合成分离,并确证了结构[41].另一个基于β-氨基酯3这类缺电子烯胺的多组分反应是这一化合物本身的三聚反应,Ajavakom等[42]发现在TiCl4的催化下,3在室温条件下可以发生自身的聚合反应生成4位含有羧酸酯取代的1,4-二氢吡啶产物34。
     在这一反应过程中,其中一分子的氨基酯作为亲电试剂,和另一分子氨基酯先发生二聚反应,得到含共轭二烯结构的中间体35,35在催化条件下被第三分子的氨基酯以Michael加成的方式进攻,得到三聚中间体36.最终,中间体36通过分子内交叉氨化反应脱去一分子胺,并同时生成目标产物34(Scheme12).利用含有NH2基团的缺电烯胺分子间的交叉氨化作用也可以合成吡啶衍生物.例如,2倍物质的量的烯胺37(R1＝heteroaryl,CO2EtorCN)和原甲酸三乙酯在Hf(OTf)4的催化作用下可以直接合成得到吡啶衍生物39,反应首先也是通过交叉氨化的方式生成中间体38,38对原甲酸三乙酯进行两次亲核取代反应环化后再消除一分子乙醇就可以得到吡啶产物39。