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动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满(二)

发布时间:2014-06-13 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1067

    
     1.1.4温度对Pd/LDH-DS催化消旋的影响
     对动态动力学拆分体系来说,温度也是一个非常重要的反应因素,一方面当温度升高时,消旋催化剂催化反应速度会提高,继续升高时会发生一些副反应;另一方面随着温度的升高,与消旋催化剂耦合的生物催化剂—酶的失活会加速,酶催化的反应速度随之下降.因此,针对不同消旋化反应温度进行考察。
     可明显看出,反应温度越高,其反应速率越快.然而随着温度的升高,特别是当反应在60℃下进行时,由液相谱图上可明显发现有约4%的副产物茚满出现.而40,50和55℃下进行的反应则几乎检测不到此副产物.另考虑到酶作为拆分催化剂在较高的温度下反应容易失活,因此选择55℃为反应温度。
     1.1.5氢压对Pd/LDH-DS催化消旋的影响
     1-氨基茚满的消旋反应通过外消旋胺的去氢和亚胺的加氢来实现;副产物来源于亚胺与胺反应所得的二亚胺加氢生成的茚满.氢气压力对它的影响包括两个方面:一方面当氢压升高时,催化反应速度加快;另一方面随着氢压的升高副反应速度随之加快,副产物随之增多.所以在这两者之间存在一个最佳氢压.由此,针对不同氢压条件下的反应进行考察,在此过程中,氢压越高,其反应速率越快.然而随着氢压的升高,特别是当氢压为0.2MPa时,有5.3%的副产物茚满产生.而当氢压为0.01,0.02和0.03MPa下进行反应,副产物Sel.Indan为0%.综合以上分析我们选择0.03MPa为反应氢气压力。
     1.2酰基供体对1-氨基茚满动态动力学拆分的影响
     在酰基供体的选择上我们同样进行了考察,我们可以看出,酰基供体对1-氨基茚满动态动力拆分存在着一定影响,结构越复杂,DKR反应结果相对来说越好,当采用4-氯苯酚戊酸酯作为酰基供体时,1-氨基茚满动态动力学拆分就可以达到最好效果.由此我们采用4-氯苯酚戊酸酯作为反应的酰基供体.
     1.31-氨基茚满的动态动力学研究
     在前面消旋反应的基础上我们将Pd/LDH-DS与脂肪酶Novozym435结合进行1-氨基茚满动态动力学研究,在4mL甲苯中,0.33mmol1-氨基满,0.35mmol对氯苯酚戊酸酯作为酰基供体,40mgPd/LDH-DS,100mgNovozym435,0.03MPaH2,55℃,200r/min条件下,1-氨基茚满DKR反应能够取得产物转化率>99%时eeP>99%的最佳结果.
     1.4动态动力学体系的稳定性考察
     进一步对Pd/LDH-DS偶合Novozym435催化剂体系稳定性进行考察,发现该催化体系具有非常好的操作稳定性,重复利用30次之后,eeP一直保持>99%,转化率也维持在99%以上.
      2结论
      本文采用我们自己合成制备的消旋催化剂Pd/LDH-DS,以(S)-1-氨基茚满作为模型底物研究催化剂的消旋性能,考察了溶剂、催化剂用量、温度以及氢对Pd/LDH-DS催化消旋能力的影响,发现最佳溶剂为甲苯,催化剂量为10g/mL,最佳温度为55℃,最佳氢压为0.03MPa.在此基础上我们耦合Novozym435进行1-氨基茚满的动态动力学拆分(DKR)反应研究,在4mL甲苯,1-氨基茚满能够取得产物转化率>99%时取得eeP>99%的最佳结果.
     3实验部分
     3.1仪器与试剂
     本文样品检测均为液相检测,在FuliFL2200型液相色谱仪(温岭福立分析仪器有限公司)上进行测定,采用柱子型号:CHIRALPAK®AD-H250×4.6mm液相手性柱;旋光值测定在WZZ-1S数学式自动旋光仪上进行;核磁数据1HNMR,13CNMR均在德国BRUKERAdvance2B(400MHz)上测定,其中CDCl3为溶剂,TMS为内标,其他所有试剂均为市售分析纯或化学纯.
     3.2消旋催化剂制备
     Pd/LDH-DS的制备[22]:(1)将10mL含60mmolMgCl2和20mmolAlCl3的水溶液加入至200mL3mol/L氢氧化钠溶液中,氮气保护下,强力搅拌10~30min.经离心分离、洗涤之后置于60mL不锈钢高压反应釜中水热处理16h后得到LDH-Cl.(2)将上一步得到的LDH-Cl加入至100mL2mol/L的十二烷基硫酸钠水溶液中,80℃下回流反应12h.冷却、离心、过滤、水洗、丙酮洗涤、80℃下干燥4h后得到LDH-DS.(3)加入质量比1∶8的钯盐Na2PdCl4和载体LDH-DS,在10mL水中80℃加热1h,加入1mol/L的抗坏血酸,80℃加热30~60min,直到混合液由红褐色变为无色.离心分离,水洗,丙酮洗涤、-50℃低真空下冷冻干燥,得到消旋催化剂Pd/LDH-DS.
     3.3Pd/LDH-DS消旋反应考察
     采用新型金属钯催化剂作为消旋催化剂,对其消旋化(S)-1-氨基茚满反应条件进行了详细的研究,分别针对溶剂、催化剂量、温度以及氢压为单一变量进行催化剂消旋反应考察。
     3.41-氨基茚满的动态动力学研究
     在封闭的30mL不锈钢高压反应器中进行反应.反应条件如下:4mL甲苯溶剂(分析纯,分子筛脱水),0.33mmol消旋1-氨基茚满,0.35mmol对氯苯酚戊酸酯,40mgPd/LDH-DS,100mg脂肪酶Novozym435,反应温度55℃,氢压0.03MPa,转速200r/min.反应15h后,进行取样分析。
     3.5(R)-1-戊酰-1-氨基茚满(2)制备及纯化
     将上述反应体系等比例扩大50倍后在1L容器中进行反应,1-氨基茚满加入量为2.20g,15h后取出,55℃条件下过滤除去酶和消旋催化剂固体杂质,150mL甲苯洗涤滤渣3次后回收滤液,旋蒸除去溶剂甲苯之后,回收(R)-戊酰-1-氨基茚满粗品;粗品进行硅胶过柱分离纯化得到纯品(R)-戊酰-1-氨基茚满,经称量质量为3.41g,计算得收率为95.2%,通过检测产品ee值>99%.3.6(R)-1-戊酰-1-氨基茚满水解上述得到的纯品(R)-戊酰-1-氨基茚满加2mol/L稀盐酸水解反应10h,反应结束后用氨水调pH>10,用二氯甲烷进行萃取,干燥后将有机相旋蒸得到淡黄色液体即(R)-1-氨基茚满.
     3.7分析条件
     采用液相手性柱CHIRALPAK®AD-H250mm×6mm,流动相V(正己烷)∶V(乙醇)=98∶2,流速1mL/min,进样体积5L,检测波长224nm,两种1-氨基茚满对映体的保留时间分别为12.8min(R)和14.6min(S),两种戊酰-1-氨基茚满对映体的保留时间分别为21.1min(R)和24.2min(S).产物(R)-戊酰-1-氨基茚满的对映体过量值eeP=(CPR-CPS)/(CPR+CPS)×100%,其中转化率C是根据底物的减少量进行计算得到.CPR和CPS分别为R戊酰-1-氨基茚满和S戊酰-1-氨基茚满。

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