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铜促进的三氟甲基化反应研究进展

发布时间:2014-06-19 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1135


     含三氟甲基的化合物广泛应用于药物化学、农药以及材料科学等领域[1].药物分子中含有三氟甲基可以显著地改善其亲脂性、可吸收性以及代谢稳定性[2].因此,如何将三氟甲基引入到药物分子中受到人们越来越多的关注.然而,三氟甲基化合物的传统合成方法涉及苛刻的反应条件,这导致传统合成方法的官能团兼容性也比较差[3].为了解决这些问题,人们发展了过渡金属(如铑[4]、钌[5]、钯[6]、银[7]、镍[8]、铁[9])催化的三氟甲基化反应.过渡金属铜较早地应用于三氟甲基化反应的研究中(Scheme1).早在1969年,Kobayashi等[10]报道了三氟碘甲烷(CF3I)和碘代芳烃在铜粉作用下发生还原偶联反应,得到芳香三氟甲基化合物.1980年,Yagupolskii等[11]使用(CF3CO2)2Hg为原料合成了三氟甲基铜(CF3-Cu),也实现了其与芳基碘苯的三氟甲基化反应;Burton等[12]报道了用CF2Br2及CuBr在Cd催化法;1988年,Parker等[13]用三氟亚磺酸钠(CF3SO2Na)和碘化亚铜反应,得到CF3Cu并实现了其和碘苯的三氟甲基化反应;1991年,Chen等[14]报道了ClCF2CO2Me为原料的CF3Cu的合成方法;1993年,Chen等[15]首次报道了Cu催化脱磺酸三氟甲基化反应。
     然而这些早期的Cu促进的三氟甲基化反应当时没有得到足够的重视.直到近年来,随着多种商业化的三氟甲基化试剂的涌现[16],以及Cu催化碳碳键生成反应成为合成方法学研究的热点[17],过渡金属铜促进的三氟甲基化反应得到了快速发展.本文将从发生三氟甲基化反应的底物类型出发,综述近年来铜促进的三1铜催化卤代烃的三氟甲基化反应。
      1.1铜催化芳基卤代烃、烯基氯代烃的三氟甲基化反应
      2008年,Vicic等[18]首次报道了氮杂环卡宾配体络合得到的稳定CuCF3中间体.该中间体和芳基碘化物反应几乎能够得到定量的收率(Eq.1).值得指出的是,对照实验表明用CuI+CF3TMS+KF得到的收率很低.这可能是由于在没有配体的情况下,CuI+CF3TMS+KF体系虽然很容易生成CF3Cu,然而该中间体是不稳定的,很容易发生一些副反应,如生成CF3H,这和早期报道的结果是类似的.由此可见,卡宾配体在该反应中起到稳定CF3Cu的作用,从而能够抑制副反应的发生,进而使CF3Cu中间体有足够的时间和芳基碘化物进行反应,即反应的速率能够匹配.2009年,Amii等[19]报道了铜催化的芳基碘化物和CF3SiEt3的三氟甲基化反应(Eq.2).该反应用CuI作为催化剂,加入1,10-菲啰啉作为配体,氟化钾作为碱,在60℃下,DMF/NMP的混合溶剂中以较高的产率实现了芳基碘化物的三氟甲基化.作者提出的反应机理与Cu催化芳基卤化物取代偶联反应基本类似.作者指出配体1,10-菲啰啉在该催化体系中起到了至关重要的作用[20]。
      2011年,Hartwig等[21]报道了用1,10-菲啰啉作为配体的CuCF3中间体合成方法;Grushin等[22]也报道了三苯基膦作为配体稳定的CF3Cu中间体(Scheme2).这两种中间体都能够和芳基碘化物很好地进行反应.这些研究结果进一步表明配体对于稳定CF3Cu有很好的作用,这使得其有足够的时间和芳基卤化物进行反应.2011年,Xiao等[23]报道了铜粉可以和亲电三氟甲基化试剂锍盐反应首先得到三氟甲基自由基,生成的三氟甲基自由基再和铜粉进行反应能够生成CF3Cu,CF3Cu可与芳基杂环碘化物反应以高产率得到含三氟甲基的杂化化合物(Eq.3).2011年,Weng等[24]报道了一种铜、银双金属催化的芳基碘化物的三氟甲基化反应(Scheme3).反应体系中AgF首先与配体(N,N-二甲基乙二胺,DMEDA)络合。
     然后转金属化得到CF3Ag的双氮配体络合物,该络合物随即与碘化亚铜反应得到的CF3Cu的双氮络合物,进而与芳基碘化物发生反应,实现了芳基碘化物的三氟甲基化的反应。
     在发展新型三氟甲基试剂的研究方面,2011年,Amii等[25]报道了以三氟乙醛为原料制备了一种新颖的三氟甲基试剂(Scheme4).在铜催化的条件下,该试剂和芳基碘烯基卤化物反应得到相应的三氟甲基化合物.反应条件温和,选择性、官能团兼容性较好.2011年,Goossen等[26]以CF3TMS为原料,制备了CF3B(OMe)3K.该试剂对空气、水汽都不敏感,操作使用比较方便(Eq.4).他们报道了铜催化该试剂和芳基碘的三氟甲基化反应.反应条件温和,因为该三氟甲基试剂本身具有碱性,所以不需要加入碱来促进其转金属化。
      2012年,Beller等[27]报道了以三氟乙酸甲酯作为三氟甲基源和芳基卤化物的三氟甲基化反应(Eq.5).作者认为:三氟乙酸甲酯和氟化铯反应得到三氟乙酸铯,在该反应条件下三氟乙酸铯发生脱羧和碘化亚铜作用得到CF3Cu,CF3Cu对芳基卤化物进行三氟甲基化.该反应所用试剂廉价、易得,是比较实用的三氟甲基化方法。
      1.2铜催化烷基卤化物的三氟甲基化反应 
      芳基卤化物的三氟甲基化相比,烷基卤化物的三氟甲基化研究相对较少.目前的报道主要包括芳基、烯基、炔基以及羰基α碳的卤素取代的化合物的三氟甲基化,该类方法的报道为烷基三氟甲基化合物的合成提供了有效的途径。
       2011年,Shibata等[31]报道了铜参与苄基溴的三氟甲基化反应(Eq.9).可能的反应机理是:铜粉作为还原剂和三氟甲基正试剂反应得到CF3Cu,该中间体再和苄基溴反应得到相应的产物.该反应为三氟乙基取代的芳基化合物的合成提供了有效的途径。
     2铜催化有机硼试剂参与的三氟甲基化反应
     2.1铜催化芳基硼酸及衍生物的三氟甲基化反应
     2010年,Qing等[38]报道了铜催化芳基硼酸和CF3TMS的氧化三氟甲基化反应(Eq.14).他们发展了一种可以选择性地向有机分子中引入三氟甲基的新方法.该体系选用[Cu(OTf)]2•C6H6为催化剂,1,10-菲啰啉为配体,KF和K3PO4作为碱,Ag2CO3为氧化剂,在45℃条件下实现了芳基硼酸和CF3TMS的氧化偶联反应.该方法的反应条件温和、底物官能团兼容性好.芳基硼酸和烯基硼酸都能以较高的收率得到相应的三氟甲基化合物.此外,该反应实现了对羰基和溴能够很好地兼容。三氟甲基亚磺酸钠(Langlois试剂,CF3SO2Na),是一种相对廉价的三氟甲基试剂,它在过氧叔丁醇的作用下可以生成三氟甲基自由基.近年来,以Langlois试剂参与的三氟甲基化反应得到了广泛关注[44].2012年,Sanford课题组[45]和Beller课题组[46]分别报道了铜催化芳基硼酸和CF3SO2Na的三氟甲基化反应(Scheme9)。
     关于该反应的的机理,作者认为CF3SO2Na在过氧叔丁醇(TBHP)的作用下生成三氟甲基自由基,然后与铜盐结合参与三氟甲基化反应.该反应不仅条件温和,不需要使用碱,具有很好地底物范围反应,而且是对于CF3SO2Na参与的反应类型进一步的拓展。2012年,Hartwig等[47]报道了芳基硼酸、硼酸盐、硼酯以及其他含硼的官能团的三氟甲基化(Scheme10).体系用(phen)CuCF3作为三氟甲基源,KF作为碱,空气80℃条件下反应16h,以较高的产率转化成为目标产物.此外,用该方法也能实现芳基硼酯的多氟烷基化.2012年,Shen等[48]也报道了用Ir催化芳烃C—H键硼化反应得到芳基硼酯,然后再应用铜催化三氟甲基化反应制备芳基三氟甲基化合物的研究(Eq.19)。
      2.2铜催化烷基、炔基硼酸的三氟甲基化反应
      和芳环的三氟甲基化相比,烷基的三氟甲基化仍是当前的一个重要挑战.2012年,Fu等[52]应用氧化偶联的策略,实现了铜催化烷基硼酸的氧化三氟甲基化反应。经过一系列反应条件的优化,作者指出参与反应的配体结构在该反应中起着至关重要的作用.该反应条件温和,底物类型丰富,一级、二级烷基硼酸都能很好地进行反应.作者还应用该方法实现了雌酮等生理活性分子的三氟甲基化.该方法不仅为烷基三氟甲基化合物的合成提供了有效的路径,而且还进一步丰富了铜催化氧化偶联反应的类型.此外,值得指出的是:该反应中的烷基硼酸可以通过Liu等[17c]报道的铜催化烷基卤化物的硼化反应进行高效地制备。

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