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生物化学和药物化学中氧化腈环加成反应

发布时间:2014-06-25 00:00 作者:普天同创 阅读量:740


     氧化腈无铜点击反应构建氮氧杂环的研究进展叠氮-炔环加成反应早在19世纪就已被发现[1],但是对它的进一步研究却是起始于20世纪60年代[2].从化学热力学和动力学角度看,叠氮-炔环加成反应是一个反应速度慢(12~24h)、反应选择性差的热反应(存在有1,4和1,5两种双取代三氮唑产物).然而,随着对这个反应的进一步研究发现,在反应体系中加入适量的Cu(I)催化剂可以大大加快反应的进行,并且可以明显提高该反应的区域选择性[3,4].经典的点击反应主要指Cu(I)催化的叠氮-炔1,3-偶极环加成(Cue-AAC)[5~7](Eq.1).到目前为止,Cue-AAC反应已经被广泛应用于药物制备[8,9]、核苷衍生物的制备[10]、聚合物化学[11~13]以及超分子材料[14~16]等领域。
     虽然Cue-AAC反应一直被视为点击化学中的经典反应,但是其也有不完美的地方.其中,主要原因是在反应过程中需要使用Cu(I)作为催化剂.因此,产物中残留的铜离子的积累会对活体细胞产生毒性也就成了不可避免的问题,它可以引起细胞中DNA的降解与多糖和蛋白质的变性[17,18].除此之外,铜离子还会对聚合物材料性能造成明显的影响,导致其性能的下降[19,20].所以铜离子的存在在一定程度上阻碍了Cue-AAC反应的应用与发展。
     近年来,随着对氧化腈化学的深入研究,发现无铜条件下进行的氧化腈与有机炔、氧化腈与有机烯以及氧化腈与有机腈之间高效、绿色的反应不仅符合点击反应的特点,而且从根本上解决了重金属污染的问题[21](Scheme1).相对于叠氮与炔之间的的Cue-AAC反应,上述基于氧化腈的点击反应具有以下优点:第一,氧化腈的制备容易,来源广泛.而从目前报道的情况来看,氧化腈这种活泼的偶极子可以通过肟,氯代肟和硝基化合物通过原位法制得(Scheme2)[22,23].第二,通过对氧化腈与炔烃环加成反应动力学常数理论计算和实际试验观察数据表明[24,25],其动力学活性相较于叠氮与炔环加成反应要高得多.实际上,氧化腈与炔的环加成反应可以在无铜催化的条件下就能直接形成异噁唑环。第三,氧化腈与单取代炔烃反应形成的物质是3,5-二取代加成物.这表明其具有良好的区域选择性。第四,异噁唑环、异噁唑啉环作为重要的氮杂环结构,是许多天然产物分子中不可缺少的部分,同时也存在于部分药物分子中。
      1在生物化学和药物化学中氧化腈环加成反应的应用
      1.1氧化腈与炔在生物化学与药物化学中的应用
     在生物制药方面,异噁唑核苷类似物作为一种有着抗病毒和抗癌潜质的药物被现代科学家广泛的研究.研究发现,异噁唑核苷类似物的糖环构象决定着其能否与靶聚合酶相互结合产生独特地生物功能[26].因此,在此类化合物的修饰过程中应该首选高效并有着良好的区域选择性和立体选择性的反应.研究表明,虽然合成异噁唑的方法有很多种[27~36],但是氧化腈与炔烃的环加成反应是较为直接的一种.随着对该反应研究的不断深入,氧化腈与炔的点击反应已经在生物化学与药物化学领域得到广泛应用。
      2011年,VanDelft和他的同事[37]研究发现,通过使用双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)作为氧化剂能使肟瞬间转化为氧化腈,而后生成的氧化腈再与炔烃反应生成异噁唑环(Scheme3).结果表明,该合成策略有着完全的区域选择性、高产率和低毒性的特点.作者通过氧化腈与炔的点击反应成功的对核苷进行修饰,还顺利的将两个核苷通过异噁唑环连接到了一起.这为核苷的标记与修饰提供的一种新的方法。目前,化学修饰的寡核苷酸已经在治疗性药物领域和染色体的研究工具领域得到了应用.随着相关研究的不断发展,DNA的化学修饰方法层出不穷.然而,相对化学性质较活泼的RNA,对其进行化学修饰是一个大的挑战.在2010年,Singh等[38]报道了关于采用点击反应在固相上修饰核糖和2'-甲氧基寡核糖核苷酸(Eqs.2,3).同时,提出了一系列的模型反应,用于说明在无铜条件下固相氧化腈与炔的点击反应是一种方便、快捷的修饰各种核苷和2'-甲氧基寡核糖核苷酸的方法.因此,这也为高密度功能化RNA化合物的提供了可能.2013年,Turks等[39]报道了一种合成新型的3,5-双取代异噁唑-碳水化合物缀合物的方法(Scheme4)。

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