2013年,Jin等[37]在Pd/C的催化作用下,邻氨基苯酚和取代苯乙胺在二甲基乙酰胺(DMA)中,通过脱氢生成2-芳基苯并噁唑和氢气(Eq.30),产率为70%～92%.2012年,Nguyen等[38]在痕量单质硫的存在下,通过邻氨基苯酚与脂肪胺作用合成了2-取代苯并噁唑(Eq.31),产率为43%～80%.上述反应过程在无溶剂和无其他催化剂的条件下进行,符合绿色化学的理念。

    2经由取代酰胺基苯合成2-取代苯并噁唑

    2.1由邻卤代酰胺基苯合成2-取代苯并噁唑

    由邻卤代酰胺合成2-取代苯并噁唑一般在铜、钯等过渡金属催化下完成,在催化过程中往往需要二胺类配体与.2008年,Bonnamour等[41]以邻酰胺基卤代苯为原料,在Cs2CO3/FeCl3/TMHD催化体系作用下,通过分子内环化反应生成2-芳基苯并噁唑(表1),产率最高可达96%.由于位阻效应,与噁唑环相连的R2(芳基)基团中邻位有取代基时,产率相对较低.该方法所用催化体系廉价易得、催化效率高,为2-取代苯并噁唑提供了一种有价值的合成方法。

    Evindar等[42]在CuI/1,10-邻菲罗啉催化体系作用下,以邻酰胺基卤代苯为原料,合成了2-取代苯并噁唑(Eq.33).卤素的种类对反应有较大影响,反应速率随着I＞Br＞Cl顺序而降低.当Z为S时,产物是2-取代苯并噻唑.Gereon等[43]以邻酰氨基卤代苯为原料,在Cs2CO3及CuI作用下,在DME溶剂中,110℃反应生成2-乙基苯并噁唑。

    近年来,纳米金属化合物由于其良好的催化活性,受到人们的广泛关注.2009年,Saha等[44]以纳米CuO和K2CO3为催化剂,在DMSO中反应合成了2-取代苯并噁唑(Eq.34),产率最高可达98%.该方法反应条件温和、选择性好,为合成2-取代苯并噁唑提供了新方法.

    2.2由其他取代酰胺基苯合成2-取代苯并噁唑

    2013年,Sedelmeier等[48]用n-BuLi处理3-卤代-N-酰基苯胺,在连续反应器内经过强碱脱除质子和分子内环化等一系列过程合成了2-取代苯并噁唑(Eq.38).采用连续流动技术能够精确地控制反应温度、及时淬灭反应和最大限度地减少副反应的发生,提高原子经济性,

    符合绿色化学的发展理念。除邻卤代酰胺基苯外,邻酰胺基苯酚也可以作为起始原料合成2-取代苯并噁唑.例如,2013年Suresh等[49]以邻酰胺基苯酚为原料,在蒙脱土K10催化下,通过环化生成2-取代苯并噁唑(Eq.39),产率最高可以达到98%.催化剂蒙脱土K10可以重复利用5次而产率保持相对稳定。

    3苯并噁唑与其他基团偶联合成2-取代苯并噁唑

    近年来,利用钯、铜等金属的催化作用,通过偶联反应直接合成2-取代苯并噁唑的报道越来越多.该方法效率高、选择性好,是近几年发展起来的合成2-取代苯并噁唑的重要方法.

    3.1苯并噁唑与芳环偶联合成2-取代苯并噁唑

    2012年,Wu等[50]利用Pd(OAc)2/CuBr2活化苯并噁唑与苯中的C—H键,使其发生分子间偶联反应生成2-芳基苯并噁唑(Eq.40),产率最高可达94%.其中CuBr2作为该反应的添加剂,既可以活化苯并噁唑,还可以避免催化剂中毒.

    2012年,Mao等[51]在Cu(OAc)2的催化下,通过两种芳杂环间发生偶联反应得到2-杂环取代的苯并噁唑(Eq.41).反应通过铜的还原反应[Cu(II)变为Cu(0)]实现,在反应中观察到“铜镜”生成.该方法操作简洁而且绿色环保,是合成非对称双杂环化合物好方法.

    3.2苯并噁唑通过Heck反应和Suzuki反应生成2-取代苯并噁唑

    2013年,Yu等[52]以苯并噁唑和多氟代苯为原料,在Pd(CH3CN)2Cl2/DPPBz/LiOt-Bu催化体系作用下,通过活化C—F和C—H使之发生Heck偶联反应,生成2-芳基苯并噁唑(Eq.42).研究发现,当邻位的“方向基团(directinggroup)”是2-吡啶基时产率最高(93%).

    3.3苯并噁唑与羧酸或CO2偶联合成2-取代苯并噁唑

    Xie等[56]以苯并噁唑和取代苯甲酸为原料,在PdCl2/PPh3体系催化下,通过偶联脱羧生成2-芳基苯并噁唑(Eq.46).研究发现,无论苯甲酸的苯环上连有吸电子基团还是供电子基团,反应均能够顺利发生.由于反应过程有CO2放出,反应几乎可以定量进行.2012年,Inomata等[57]通过1,2,3-三唑-5-亚铜活化噁唑环的C—H键,使苯并噁唑与CO2偶联,并进一步与碘甲烷(溶于DMF中)作用生成2-甲酸甲酯基苯并噁唑(Eq.47).该方法产率高,操作简单,同样适用于2-取代苯并噻唑的合成.

    3.4苯并噁唑与醛偶联合成2-取代苯并噁唑

    Teo等[58]通过单质碘催化苯并噁唑和苯甲醛间的偶联反应,合成了2-芳基苯并噁唑(Eq.48),产率最高可达81%.该方法简单易行,用单质碘代替金属化合物引发偶联反应,是很有意义的尝试。
该反应的历程如下:苯并噁唑在I2作用下氧化开环形成邻氨基苯酚g,g通过两种可能的途径(A和B)形成Schiff碱i.其中,途径A是g直接与芳醛发生缩合反应生成Schiff碱i;途径B是g先与苯并噁唑反应形成中间体h,h再与苯甲醛反应脱去一分子苯并噁唑形成Schiff碱i.最后,i在I2催化下环化形成产物2-苯基苯并噁唑(Scheme8).苯并噁唑与胺偶联合成2-取代苯并噁唑Xu等[59]采用苯并噁唑和仲胺作用,在Fenton试剂(FeCl2/H2O2)的氧化下合成了2-仲氨基苯并噁唑,产率最高可达97%.反应过程中首先是原料中的噁唑环,与仲氨反应生成脒类化合物,然后在Fenton试剂作用下关环得到2-仲氨基苯并噁唑(Eq.49).该方法在反应过程中,使用无毒价廉的FeCl2/H2O2氧化体系,是一种高效、环境友好的苯并噁唑仲氨基化方法.

    4邻二卤代苯与酰胺作用合成2-取代苯并噁唑

    2008年,Viirre等[63]在CuI-DMEDA(二甲基乙二胺)体系催化下,1,2-二溴苯和酰胺发生交叉偶合反应生成2-取代苯并噁唑(Eq.53),产率为56%～77%.该反应简单易行,是合成2-取代苯并噁唑类化合物行之有效的好方法。

    5由肟类化合物合成2-取代苯并噁唑类化合物

    2010年,Gadakh等[65]采用肟类化合物在POCl3的作用下,经重排、环化缩合生成2-取代苯并噁唑类化合物(Eq.54),产率为60%～70%,所得产物具有优良的抗微生物活性。2011年,Guru等[66]以二芳甲醛肟醚为原料,以Cu(OTf)2为催化剂,在氧气气氛中,经分子内重排、环化生成2-芳基取代苯并噁唑(Eq.55),产率80%～90%.整个反应过程涉及C—H的功能化以及C—N/C—O化学键的形成。

    6由其他原料合成2-取代苯并噁唑

    2008年,Marsden等[67]以有机膦试剂为催化剂,通过邻异氰酸酯基苯甲酸酚酯发生分子内“氮杂-Wittig环化”反应,合成2-苯基苯并噁唑(Eq.56).该方法采用的有机膦试剂催化效率高而且可以循环使用,为合成2-取代苯并噁唑提供了一种新型的非金属催化剂.

    7结语及展望

    综上所述,随着2-取代苯并噁唑的应用范围越来越广泛,有关其合成方法的报道逐年增多.本文分别以邻氨基苯酚、取代酰胺基苯、苯并噁唑、邻二卤代苯与酰胺、肟类化合物以及其他物质等2-取代苯并噁唑的合成中所选用的不同起始原料为基准进行分类,对2-取代苯并噁唑的合成方法进行了归纳总结.文中所提及的各种方法优势互补,适用于不同反应原料及条件下2-取代苯并噁唑类化合物的合成。随着2-取代苯并噁唑类化合物的合成和应用研究的不断深入,高耗能、高污染的传统合成方法,逐渐被高效、绿色环保的合成方法如微波促进、无溶剂合成、固相合成以及非金属催化等所替代,这也是2-取代苯并噁唑类化合物合成方法的发展趋势.相信在广大化学工作者的共同努力下,还会有越来越多的新方法和新手段会不断应用于2-取代苯并噁唑类化合物的合成中。