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环丙烷类化合物的Vilsmeier反应

发布时间:2014-06-25 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1265


     我们研究组[10]探讨了α-单取代烷基-β-氧代酰胺化合物2的Vilsmeier反应,发现化合物2在80℃下与不同的Vilsmeier试剂反应可以较好的收率获得卤代的吡啶-2(1H)-酮化合物(Table1).事实上,卤代的吡啶-2(1H)-酮是重要的有机合成中间体,而传统的构建吡啶-2(1H)-酮环的方法很难用于合成卤代的吡啶-2(1H)-酮,同时,从链状的底物出发合成卤代吡啶-2(1H)-酮的反应也很少有报道[19].我们发展的这一卤代吡啶-2(1H)-酮合成方法从链状的α-单取代-β-氧代酰胺化合物出发一步构建了吡啶-2(1H)-酮杂环,且吡啶-2(1H)-酮环上引入了卤素、醛基等官能团,这为其作为有机合成中间体参与进一步合成转化提供了可能。
     上述结果使我们对印度学者Perumal等[20]在1999年发表的一篇论文产生了质疑.在他们的报道中,N-芳基β-氧代酰胺1的Vilsmeier反应可以顺利进行,并以较好的收率获得2-亚胺基-2H-吡喃类化合物(Eq.2).我们重复了该类β-氧代酰胺化合物1的Vilsmeier反应,在实验中我们发现N-苯基乙酰乙酰胺(1a)在80℃下与Vilsmeier试剂POCl3/DMF作用2h后,可生成两个主要的产物,其中一个产物的结构经过X射线单晶衍射分析后被确证为1-苯基-5-甲酰基-4-氯吡啶-2(1H)-13a(Eq.3)[10].对比两个产物的核磁谱图后,可以确认另一个产物的结构为1-苯基-3-甲酰基-4-氯吡啶-2(1H)-酮(14a),两个化合物的质谱也表明它们是一对异构体.与此类似,N-对甲苯基乙酰乙酰胺(1b)在同样的条件下反应后也生成一对异构体13b和14b.这些结果尤其是化合物的单晶衍射数据表明Perumal等报道的化合物的结构是不正确的,他们提出的反应机理也不合理.我们的研究工作不仅纠正了前人工作的错误结果,同时也建立了一条适用范围更为广泛的多取代吡啶酮化合物合成方法。
     进一步我们对该类Vilsmeier反应的机理进行了研究,通过提前终止N-苯基α-苄基乙酰乙酰胺(2a)与Vilsmeier试剂POCl3/DMF的反应,成功地分离出反应过程的中间体烯卤化合物15a(Eq.4),这为该反应的机理提供了可靠的实验证据[10].在此基础上,我们提出了β-氧代酰胺化合物2的Vilsmeier反应的可能机理(Scheme3):底物2在Vilsmeier试剂的作用下首先发生了烯卤化反应,形成的中间体Int-1;Int-1继续与过量的Vilsmeier试剂反应,生成亚胺盐中间体Int-2和Int-3;Int-3发生分子内环化反应后,经过中间体Int-4最终转化为5-甲酰基-4-卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物12.另一方面,中间体Int-2也能发生环化反应,形成中间体Int-5;Int-5的5-位发生甲酰化反应,经过中间体Int-4转化为产物10.对于β-氧代酰胺化合物1的Vilsmeier反应机理,其中间体Int-5上的R1=H,因此Int-5的5-位和3-位都能与Vilsmeier试剂发生甲酰化反应,分别经过中间体Int-4和Int-6转化为产物10和14[10]。
     接下来我们合成了一类与Vilsmeier试剂具有类似结构的Vilsmeier盐N,N,N',N'-四甲基氯甲脒阳离子氯化物(TMC),并探讨了该Vilsmeier盐与β-氧代酰胺化合物1的反应[21].实验中我们发现,该Vilsmeier盐与Vilsmeier试剂有着本质的差别,在反应中起到的是脱水剂作用,且在该反应体系中可以通过简单的实验条件调控即可实现4-芳亚胺基-2H-吡喃类化合物16、2-芳亚胺基-4H-吡喃类化合物17及吡啶-2(1H)-酮类化合物18的选择性合成(Scheme4).该应具有条件温和、操作简便、产率高、选择性好、原子经济性等特点,为4H-吡喃类化合物及吡啶-2(1H)-酮类化合物的合成提供了一条简便、高效的新途径.
      2.2β-氧代酰胺衍生的环丙烷类化合物的Vilsmeier反应
     环丙烷类化合物由于其结构的“不饱和”特征在亲电试剂、亲核试剂、自由基等作用下可发生开环或扩环反应,作为有机合成中间体在有机合成尤其是杂环化合物的合成中获得了广泛应用[22]。我们研究组[23]探讨了1-乙酰基-1-胺甲酰基环丙烷类化合物3的Vilsmeier反应,实验中发现不仅小环能发生开环反应,小环上的乙酰基、酰胺基还能参与进一在实验过程中我们获得底物3a的开环及烯卤化产物21a,并观察到在120℃下化合物19可(POCl3/DMF,3.0equiv.)转化为化合物20,而化合物20不能与Vilsmeier试剂进一步作用转化为化合物19.所得实验结果表明环丙烷类化合物3在Vilsmeier体系中首先开环成为α-氯乙基-β-氧代酰胺化合物,然后经历与β-氧代酰胺化合物2的Vilsmeier反应类似的历程得到多取代的吡啶-2(1H)-酮,但产物的吡啶-2(1H)-酮环上是否具有5-甲酰基是由反应温度而不是Vilsmeier试剂控制的,Vilsmeier反应的中间体Int-13消除二甲胺后,分子内的亚胺阳离子基团在100℃水解释放二甲胺生成5-甲酰基取代的产物19,而在120℃以DMF的形式脱除后得到产物20(Scheme6)。
     从以上描述的反应中可以看到,在Vilsmeier体系(POCl3/DMF)中,环丙基容易在氯离子的亲核进攻下发生开环反应,乙酰基则容易发生烯卤化反应.那么,将1-乙酰基-1-胺甲酰基环丙烷类化合物3分子中的乙酰基转变为酮肟以后,反应会如何进行呢?众所周知,酮肟可以在许多强酸如多聚磷酸、浓硫酸、PCl3、POCl3、PCl5、SOCl2等作用下Beckmann重排反应[24].为此,我们研究了环丙基肟类化合物4的Vilsmeier反应[12],实验结果表明在室温条件下环丙基肟类化合物4与Vilsmeier试剂POCl3/DMF作用可以38%~56%的产率生成5-氯-1H-吡唑类化合物22(Scheme7).非常有趣的是当将体系中的DMF换成CH2Cl2时,环丙基肟类化合物4的反应也能发生,但所获得的产物则是5-芳胺基异噁唑类化合物23,收率为75%~93%,实验中没有检测到Beckmann重排反应产物的生成[12].显然Vilsmeier试剂POCl3-DMF与POCl3作为试剂使用有着本质的不同,正是通过这一差别我们实现了从相同底物出发选择性合成具有重要用途的多取代的1H-吡唑和异噁唑类化合物。
     从反应机理上看,在POCl3/DMF体系中,化合物4在Vilsmeier试剂作用下发生环丙基开环及酰胺烯醇化反应后成为中间体Int-14,进一步与Vilsmeier试剂发生卤化反应及肟羟基氧的甲酰化反应转变为中间体Int-15,之后经分子内的氮杂环化反应后成为5-氯-1H-吡唑类化合物22;与此不同的是,在POCl3/CH2Cl2体系中,环丙基开环后的烯醇化中间体Int-16不会发生卤化反应,而是直接在分子内肟羟基的亲核进攻下发生取代反应得到异噁唑类化合物23。
     基于上述实验结果,我们通过环丙烷类化合物3与DMFDMA的缩合反应合成了含有烯胺酮基团的环丙烷类化合物5,探讨了该小环化合物在POCl3(PBr3)/CH2Cl2体系中的反应,结果表明反应以高产率生成了卤代吡啶-2(1H)-酮类化合物(Scheme8)[25].另外,我们采用环丙烷类化合物5为合前体还成功地通过扩环反应和分子内成环反应两步法合成了2H-呋喃并吡啶-2(1H)-酮类化合物[13]。
     为了进一步拓展环丙基烯胺酮类化合物5在杂环化合物合成中的应用,我们探讨了5的Vilsmeier反应[26],结果发现环丙烷类化合物5在经典的Vilsmeier试剂POCl3/DMF作用下生成的是多取代的吡啶-2(1H)-酮化合物19和20的混合物,而在三氟甲磺酸酐(Tf2O)与DMF复合成的Vilsmeier体系中,我们得到的是2,3-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物26,如Eq.5所示,反应过程中没有观察到环丙基开环反应的副产物.结果表明两种Vilsmeier试剂POCl3/DMF和Tf2O/DMF有着本质的不同:在POCl3/DMF中存在大量强亲核性的卤离子,使得环丙基容易发生开环反应、乙酰基发生烯卤化反应;而在Tf2O/DMF体系中,三氟甲磺酸根离子的亲核性非常弱,难以与酮羰基发生烯醇酯化反应,但体系的酸性环境能使5的环丙基选择性地与酮羰基发生扩环反应,5也能与体系中的Vilsmeier型亚胺阳离子发生甲酰化反应,正是通过这一差别我们实现了一步合成多取代的2,3-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物26。与由环丙基烯胺酮类化合物5两步合成2,3-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮化合物25不同,5与Tf2O/DMF的Vilsmeier型反应时间短、效率高,而且反应产物具有醛/酮取代基,为其作为合成中间体进一步转化提供了新的官能化位点。
      值得注意的是,当底物5分子中的取代基R3是甲基时,其与Tf2O/DMF的Vilsmeier型反应生成了唯一的7-乙酰基取代产物,显然乙酰基源自烯胺基团的水解反应;而当R3是H时获得的是7-甲酰基取代的产物,其甲酰基可能来源Vilsmeier甲酰化反应,也可能是由烯胺基团的水解形成的.为了考察甲酰基的来源,我们采用氘代DMF与Tf2O配成Vilsmeier试剂与5a反应,以86%的收率获得了氘代产物[D]-26a和26a,比例为9∶1,其中少量的26a可能来源于体系中未完全氘代的DMF,而[D]-26a的结构通过对比其核磁共振谱与26a的核磁共振谱得到了确定.如图1所示,在26a的1HNMR谱中,δ9.818.02处的两个单峰分别对应于醛基氢和吡啶-2(1H)-酮环6-位的氢;而在[D]-26a的1HNMR谱中δ8.02附近的单峰消失了,这表明甲酰化反应发生在酰胺基团的氮原子上.26a的醛基碳和吡啶-2(1H)-酮环6-位的碳在13CNMR谱中分别位于δ184.6和145.6;而在[D]-26a的13CNMR谱中两个峰的位置几乎没有变化,但δ145.6处峰的强度变弱了,这与上述1HNMR谱反映的结果一致.氘代实验清楚地揭示了Vilsmeier型试剂(Tf2O/DMF)参与形成了产物26分子中的吡啶酮环,从而可以确定吡啶酮环上的酰基是由烯胺基团水解产生的。

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