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β-氧代酰胺衍生物的Vilsmeier反应

发布时间:2014-06-25 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:669


     在过去的一个世纪里,含氮杂环化合物一直是人们重点关注与研究的一类有机化合物,这主要是由于该类化合物广泛存在于天然产物之中,且大多具有重要的生物、药物活性,如具有六元吡啶杂环的喹宁、喜树碱,含五元吡咯环的阿托品、烟碱;含四元β-内酰胺环的青霉素、头孢菌素等[1].至今,含氮杂环化合物已经在化学、医药、农药等诸多领域获得了广泛应用,并对人类的生活产生了深刻而久远的影响,其相关研究也已从简单的生物提取、分离及性能测试发展到复杂分子设计、化学合成及构效关系研究的新阶段。
     基于有机合成方法学观点,含氮杂环化合物的合成可由含氮杂环母核经亲电/亲核取代、偶联、氧化还原、加成等有机化学转换进行修饰;亦可采用非环前体经Biginelli反应、Hantzsch反应、Friedlander缩合等经典有机化学反应构建含氮杂环母核[2].经过几代科学家的不懈努力所形成的这些方法在不同含氮杂环化合物的合成中显示出了各自特点,但不可否认的是它们中还或多或少存在原料不易得、步骤多、反应条件苛刻、选择性差、产物复杂、产率低、通用性差等问题。
     因而,针对含氮杂环化合物合成方法学的研究以弥补各种方法的局限与不足依然是对有机化学家们的挑战,由非环前体出发构建环状母核结构,开发简洁高效、高选择性、温和条件下的杂环化合物合成方法仍然是当今有机合成化学的热点研究领域。Vilsmeier试剂是有机化学反应中应用极为广泛的一种试剂,它是由酰卤或酸酐与取代酰胺反应生成的亚甲基亚胺盐复合体系[3].最常见的Vilsmeier试剂由POCl3和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)组成,虽然该体系较为复杂,但通常可接受的形成机理和结构如Scheme1所示[4].由于Vilsmeier试剂易于制备、其反应操作简便,且兼具亲电性和亲核性,因此被广泛用于富电子芳香化合物的甲酰化反应及羰基化合物的甲酰化反应、卤化反应、脱水反应、芳化反应、环化反应等[5].在过去的几十年中,采用Vilsmeier试剂的反应即Vilsmeier反应已发展为杂环化合物的合成特别是含醛基、卤素等官能团的杂环的构建提供了可靠而强有力的工具[6]。自2007年开始,我们相继报道了一系列基于β-氧代酰胺衍生物的Vilsmeier反应,这些反应能够用于高效制备多种区域或者官能团定向的杂环化合物,为杂环化合物的合成及应用研究提供了新方法.本文将对我们开发的这些方法进行总结,并对相关反应机理作适当讨论。
      1β-氧代酰胺衍生物的制备
      1,3-二羰基化合物是一类具有多官能化反应位点的有机化合物,过去的一个世纪里在有机合成中获得了广泛应用[7].然而,有关β-氧代酰胺化合物的研究报道相对较少[8].事实上β-氧代酰胺化合物具备1,3-二羰基化合物的结构特征,同时其分子中酰胺基团又将赋予它新的反应特点.β-氧代酰胺化合物的α碳、γ碳、两个羰基氧原子和酰胺基的氮原子都具有不同强度的亲核性,两个羰基碳则具有不同强度的亲电性[9],活性不同的亲核/亲电位点交替排列的结构决定了β-氧代酰胺化合物可以在一定的条件下选择性地与亲电/亲核试剂反应,针对其结构特点的相关研究将具有重要的理论意义。
     据此,我们设计、合成了多种β-氧代酰胺衍生物(Scheme2):(1)在弱碱性条件下,β-氧代酰胺化合物1可以与溴代烷烃发生亲核取代反应,生成α-烷基-β-氧代酰胺化合物2[10];(2)1与1,2-二溴代烷烃的α,α-双烷基化反应可用于制备环丙烷类化合物3[11];3还可进一步与羟胺[12]或酰胺缩醛[13]缩合,分别转化为环丙基肟类化合物4和环丙基烯胺酮类化合物5;(3)可能由于1与1,3-二溴代烷烃发生α,α-双烷基化反应生成环丁烷类化合物需要克服很高的能垒,阻止了反应的进行,因此,1与1,3-二溴丙烷在室温下反应生成的是含吡喃环结构的烯胺酮类化合物6[14];(4)利用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)与1直接缩合,是合成β-二甲胺基烯胺酮类化合物7的简便方法[15];而化合物7分子内的二甲胺基还可被氨取代,得到烯胺酮类化合物8[16];(5)β-氧代酰胺化合物1还可在水相中与二硫化碳及溴代烷烃反应,生成二硫缩烯酮类化合物9[17].化合物2~9的合成步骤简洁,是一类多官能化有机合成前体,可望在有机合成中获得应用。
     2β-氧代酰胺衍生物的Vilsmeier反应
     2.1β-氧代酰胺化合物的Vilsmeier反应
    “Meth-Cohn喹啉合成法”(Eq.1)[18]是Meth-Cohn等经由乙酰芳胺类化合物的Vilsmeier反应创建的喹啉杂环构建新途径,该方法已成为有机合成化学的经典反应,并为其它含氮杂环的构建也指明了方向,也吸引了诸多合成化学家的研究兴趣。

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