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氟芳杂环精细化学品的合成原理与生产工艺(一)

发布时间:2018-06-12 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1865

除少数全氟或多氟取代的精细化学品外,己进入工业生产和商品化的含氟芳杂环精细化学品大多同时含有其他功能基团。单纯的含氟精细化学品如氟苯、三氟甲基苯虽有工业规模生产,但都是合成用的中间体。有的产品在氟化前就需要预先引入某些基团,因此对合成路线的设计,反应的先后顺序要作周密的考虑。有些杂环精细化学品的合成还要采用环化反应,这就更为复杂。

氟芳杂环精细化学品合成中最基本的氟化方法有重氮盐分解法、卤素交换法、侧链的氟化及选择性氟化。

1.重氮盐分解法

1.1.1Balz-Schiemann反应

在芳环上引进氟的经典反应是Balz-Schiemann反应,将芳胺用亚硝酸钠-盐酸重氮化后加入40%浓度的四氟硼酸或其钠盐,生成不溶于水的四氟硼酸重氮盐,滤出干燥后进行热分解,即可得到产物,反应式如下:

小规模采用这一方法甚为方便,不需特殊设备,可合成许多种含氟芳烃以及带有其他功能团的衍生物。但是大量处理重氮盐中间物甚为麻烦,热分解条件要求严格控制,尤其当有硝基取代基团存在时更要谨慎以免爆炸,因此大规模工业生产较少采用。

1.2重氮化、分解法

工业上采用亚硝酸钠在无水氢氟酸中于0~20℃进行重氮化,然后升温至30~120℃,受热分解得到氟化产物,产率在90%以上。单批投料量为It时,产率约为81%,反应式如下:

如将上述反应的胺成盐、重氮化、热分解三个放热过程分别进行控制,还可设计成较大规模的连续化生产工艺。对各种芳胺采用上述两种氟化方法的反应结果对比,如表4-6所示。

表4-6两种重氮盐分解法合成氟代芳烃的结果对照

其他形式的重氮盐分解方法:采用亚硝酰氯和亚硝酰氟作重氮化试剂,形成六氟磷酸盐中间物;以无水氟化氢-吡啶混合物为重氮化反应溶剂;采用超声波和光化学分解制取对热敏感的含氟衍生物,如氟化香兰素的反应方程式如下:

重氮盐分解法主要适用于制取一氟代和二氟代的芳杂环精细化学品,主要的工业产品有氟苯、邻氟甲苯、间氟甲苯、对氟甲苯;间二氟苯和对二氟苯以及4,4`-二氟二苯基甲烷。含氨基的杂环精细化学品也可经重氮化方法得到相应的氟衍生物,例如,由3-氨基吡啶合成3-氟吡啶,产率50%;由4-氨基吡啶得到4-氟吡啶,产率54%。

在一个苯环上如反复进行硝化、还原、重氮化和热分解循环反应,至多可连上四个氟原子,而且合成操作会更加困难;五个以上的氟取代,采用这一方法未能成功。

1.3重氮盐分解法的生产实例

(1)氟苯氟苯的工业生产有两种方法,即氟硼酸重氮热解法和氟化氢重氮热解法。工业上主要采用后一种方法。

①氟硼酸重氮热解法以苯胺为原料,用氟硼酸进行重氮化反应,得氟硼酸重氮盐,再加热分解即得产品,其反应式如下:

将苯胺加入装有工业盐酸的反应器中,冷却至-5℃以下,滴加20%的亚硝酸钠水溶液进行重氮化,冷却至-10℃,然后加入40%的氟硼酸溶液;继续搅拌0.5h,离心过滤,将固体物用冰水和乙醇依次洗涤、干燥,得氟硼酸盐。再将干燥的氟硼酸盐装入热分解器中,将容器局部加热,使其产生自发反应,直至全部分解;再将粗品凝集于接收器中,将其用10%氢氧化钠水溶液洗涤至中性,再经水洗、氯化钙干燥,蒸馏即得成品,收率可达50%。

上述工艺特点是操作条件比较温和,但工艺流程复杂,产品收率低,氟硼酸消耗量大,成本较高。

②氟化氢重氮热解法以苯胺为原料,用氟化氢、亚硝酸钠进行重氮化反应,在同一反应器中直接热解而得,其反应式如下:

氟化氢重氮热解法制氟苯的生产工艺流程见图4-1。

图4-1氟化氢重氮热解法制氟苯的生产工艺流程

在反应釜中加入过量的氟化氢,再加入苯胺,温度降至-5℃。加入固体的亚硝酸钠,反应温度不得超过5℃,加完后,保持反应5h,然后逐渐升温至40℃,进行热分解。分解完成后,保持反应5h,将有机相转入中和釜内,用氢氧化钠进行中和,然后进行水蒸气蒸馏,馏出物进入油水分离器,静置,分去水相即得产品,收率为80%。

(2)间二氟苯间二氟苯的合成方法主要有氟苯直接氟化法、间氟苯胺重氮化和间苯二胺的Schiemann反应法。氟苯直接氟化操作不便、收率低。由间氟苯胺重氮化,虽然间二氟苯收率较好,但作为原料的间氟苯胺不易获得。以价廉易得的间苯二胺来合成间二氟苯,具有原料易得的优点,并且Schiemann反应的操作也比较简便。

①间苯二胺Schiemann反应法对间苯二胺经Schiemann反应制备间二氟苯的反应式如下:

制备实例:向装有机械搅拌器的三口烧瓶中加入37%的浓盐酸40mL,在冰盐浴冷却下慢慢滴加12.5g亚硝酸钠和18mL水配成的溶液,加完后再滴加由5.4g间苯二胺与25mL浓盐酸配成的悬浮液,在加料过程中始终保持反应温度低于-12℃并不断搅拌。间苯二胺悬浮液加完后,继续反应几分钟,然后加入40%的氟硼酸35mL。加完后继续搅拌10min,趁冷抽滤,收集固体,依次用乙醇和乙醚洗涤,置于干燥器中干燥,即得浅棕色粉末状间苯二重氮双氟硼酸盐13.8g,以分解的重氮盐计,产率90%。

将上述制得的重氮盐21g加入25mL圆底烧瓶中进行热分解,安装多级冷阱来收集产物,先用小火慢慢从表面加热,至固体开始部分分解后,移去火焰,任其自由反应。如果反应停止,可进行间歇加热。当重氮盐大部分分解后,强热至无白烟产生。分解时收集到的液体用无水氯化钙干燥,蒸馏,收集82~84℃馏分,得间二氟苯6.3g,收率80%。

②间硝基苯胺法用氟硼酸亚硝酸钠将间硝基苯胺重氮化,所得氟硼酸重氮盐经干燥、热分解得间硝基氟苯;再将间硝基氟苯硫氢化铵进行还原,得间氨基氟苯;再用氟硼酸、盐酸、亚硝酸钠进行重氮化及热分解,得间二氟苯,总收率约50%。

③ 2,4-二氯硝基苯法其反应式如下:

将原料2,4-二氯硝基苯加入反应器中,再加入无水氟化钾及乙腈,控制反应温度在250℃,得2,4-二氟苯胺;后者再与亚硝酸钠和磷酸二氢钠进行反应,得间二氟苯,总收率达65%。

④2,4-二氯苯甲酰氯法2,4-二氯苯甲酰氯经氟化、还原、脱醛基而得,其反应式如下:

向反应溶剂中加入2,4-二氯苯甲酰氯和无水氟化钾,在180℃下进行反应,得2,4-二氟苯甲酰氟;再与无水三氯化铝反应得2,4-二氟苯甲酰氯,经还原得2,4-二氟苯甲醛;控制反应温度在190℃条件下脱掉醛基,得间二氟苯,总收率为60%。

⑤间二硝基苯法间二硝基苯经氟化、还原、重氮化、热分解而得,反应式如下:

间二硝基苯环丁砜、无水氟化钾、邻苯二甲酸氟化物加入反应器中,在180℃下反应得间硝基氟苯;再还原得间氟苯胺;最后经Schiemann反应得间二氟苯,总收率为40%。

⑥间氟苯胺氟化法反应式如下:

向1L反应器中加入无水氟化氢370g,氟化铵56.3g和间氟苯胺111.1g,加入前反应器已预先冷却到-10℃。在(0±5)℃下加入84g硝酸钠进行重氮化反应。然后在28~62℃下,经10h将氟化间氟苯重氮盐进行分解,不放出气体即分解完毕,然后冷却到0℃移入分液漏斗。分离出氟化氢层394g,用氨水中和,水蒸气蒸馏得有机物2.7g,其中间二氟苯为1.43g。将上部有机层用179.0g 22%的氢氧化钠水溶液中和,水蒸气蒸馏得无色液体52.5g,其中含间二氟苯51.2g,总收率为46.2%。

(3)对二氟苯对二氟苯的主要合成方法为苯或氟苯的直接氟化、对氟苯胺或对苯二胺的Schiemann反应。苯或氟苯直接氟化收率低,对氟苯胺不易获得,较适合工业化的方法是对苯二胺法,反应式及合成步骤如下:

①对苯二胺双氟硼酸重氮盐的制备向装有搅拌器和温度计的三口烧瓶中加入37%浓盐酸40mL、40%氟硼酸40mL,在冰盐浴冷却下慢慢加入亚硝酸钠12.5g和水18mL配成的溶液。加毕,再在搅拌下滴加由对苯二胺5.4g和浓盐酸25mL配成的悬浮液,在加料过程中始终保持反应温度低于-12℃。滴加完毕,继续搅拌几分钟,趁冷过滤,收集固体,依次用乙醇和乙醚洗涤。经干燥得白色略带棕色的对苯二胺双氟硼酸重氮盐粉末13g,收率85%。

②对二氟苯的合成向50mL圆底烧瓶中加入对苯二胺双氟硼酸重氮盐13g,安装四级冰盐冷阱和气体吸收瓶。先用小火慢慢从表面加热到固体开始部分分解,移去火焰,任其自行反应,如反应停止,可间歇加热直至分解完全。分解时收集的液体用无水氯化钙干燥,然后蒸馏,收集88~89℃馏分,可得对二氟苯3.1 g,收率64%。

(4)间氟甲苯以间硝基甲苯为原料,经还原制得间氨基甲苯,再经重氮化,热解而得,其后两步反应式及合成步骤如下:

①间甲苯胺的制备将铁粉42g加到氯化铵水溶液(氯化铵5.3g加水110mL制得)中,再加入间硝基甲苯29g,剧烈搅拌,反应平稳后,慢慢加热回流2h。进行后处理,收集83~84℃(6.66×10-4 MPa)馏分,得无色间甲苯胺液体21.05g,收率99.7%。

②间甲苯重氮氟硼酸盐的制备将间甲苯胺21.05g加入到58mL盐酸中,溶解后在剧烈搅拌下于0~5℃滴加亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠14.1g加水23mL),于1h内滴完,继续反应0.5h,再分8批加入到由氟硼酸钠23.7g和水30mL配成的溶液中,于15min内加完,继续搅拌0.5h,进行后处理,得灰白色固体间甲苯重氮氟硼酸盐31.35g,收率82.7%。

③间氟甲苯的合成将间甲苯重氮氟硼酸盐加热制得无色液体间氟甲苯,收率81.7%。

(5)对氟甲苯由对氨基甲苯重氮化后再分解制得,其反应式如下:

制备实例:将对甲基苯胺加入过量的无水氟化氢中,然后将反应温度降至-5℃,加入固体亚硝酸钠,反应温度不得超过5℃。加完后,保持反应5h。然后升温至40℃,进行热分解反应,热分解反应完成后,静置,分出有机相,用氢氧化钠水溶液中和,再用水蒸气蒸馏,蒸出物经分离后即得成品,收率81%。

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