6. 2,4-二氯-5-氟苯乙酮

2,4-二氯-5-氟苯乙酮有2,4-二氯氟苯法和3-氯-4-氟苯胺重氮化法两种合成方法。

(1) 2,4-二氯氟苯法采用傅氏酰基化法制得，其反应式如下：

将无水三氯化铝、2,4-二氯氟苯加入反应釜内，控制反应温度在30℃以下，滴加乙酰氯，滴加毕，升温至120℃保温反应4h，然后将反应后的物料放入冰解釜内水解，再分出有机相，减压蒸馏，收集90～110℃(6.66×10^-4 MPa )馏分，经结晶、离心分离后即得成品，收率60％～70％。

(2) 3-氯-4-氟苯胺重氮化法经氯化和酰化反应制得，其反应式如下：

①3-氯-4-氟重氮苯的制备将72.8g 3-氯-4-氟苯胺和500mL水投入1000mL反应瓶中，搅拌，缓缓加入180mL浓盐酸，同时加热溶解固体，溶完以冰盐浴冷却至0℃以下，开始滴加40.0g亚硝酸钠水溶液。滴加完毕，该溶液直接用于下步反应。

② 2,4-二氯氟苯的制备将29.0g氯化亚铜和130mL浓盐酸加入到1500mL反应瓶中，搅拌溶解后，再加入6.0g铜粉，加热升温至40℃，开始滴加上步制得的重氮盐溶液，约1h滴加完毕，继续升温至80℃，反应0.5 h。进行水蒸气蒸馏即得粗品溶液，静置，分出粗品，依次用氢氧化钠水溶液、浓硫酸、水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。先蒸馏除去低沸点馏分，再收集170～175℃馏分，得71.0g产品，收率86.1％。

③ 2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成将66g 2,4-二氯氟苯和112.0g无水三氯化铝投入500mL反应瓶中，搅拌，开始滴加47.0g乙酰氯，控制滴加速度使瓶内温度不超过40℃，加毕，于此温度下继续搅拌反应1h。加热升温至120～125℃反应2h。反应毕，置于450g碎冰中，静置冷却，分出油层后，水层用二氯甲，烷(80mL×3)提取三次，合并有机层，用水洗至中性，再用无水硫酸钠干燥24h。常压蒸馏回收溶剂，减压蒸馏，收集72～78℃(3×10^-4 MPa)馏分，冷冻结晶，烘干得68.2g白色晶体产物，收率82.4%。

7. 4-氯-3-硝基-4'-氟二苯甲酮

4-氯-3-硝基-4'-氟二苯甲酮由3-硝基-4-氯苯甲酸与氯化亚矾作用，再与氟苯缩合而得，其反应式如下：

向装有电动搅拌器、冷凝管和温度计的三口烧瓶中依次加入对氯间硝基苯甲酸和氯化亚砜，搅拌，在回流温度下反应约3h,蒸出过量的氯化亚砜。降温至0～5℃后依次加入氟苯和无水三氯化铝，加热反应约2h。反应产物经水解后用1.1'-二氯乙烷抽提数次，合并抽提液并用水洗至中性，蒸馏回收1,1'-氯乙烷残余物，用95％乙醇进行重结晶，即得成品，烷基化收率达81.9％。

在本工艺条件下，可较大幅度提高产品收率，降低氟苯、催化剂无水三氯化铝用量，反应条件趋于缓和，更易于实现工业生产。

8. 2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮

2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮由对氯苯胺与邻氟苯甲酰氯作用而得，其反应式如下：

将51g对氯苯胺、70g氯化锌和140g邻氟苯甲酰氯投入反应瓶中，缓缓加热至200℃反应2h，用硫酸水解40min，趁热将反应物倾入冰水中，经处理即得2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮，收率50％。

9. 氟喹酮

以下是氟喹酮的工业生产步骤。

(1) 5-硝基邻氨基苯甲酸经氯化亚砜酰化制得2-氨基-5-硝基苯甲酰氯其反应式如下：

在干燥反应瓶中，加入5-硝基邻氨基苯甲酸20g，氯化亚砜50g和无水苯200mL，加热搅拌回流5h。反应完毕，减压回收氯化亚砜和溶剂，冷却，析出黄色结晶，干燥，得2-氨基-5-硝基苯甲酸氯用于下步反应。

(2) 2-氨基-5-硝基苯甲酰氯与邻甲基苯胺缩合得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺其反应式如下：

在干燥反应瓶中，加入反应生成的2-氨基-5-硝基苯甲酰氯、邻甲基苯胺35.1g和三氯甲烷200mL，加热搅拌回流2h。冷却，过滤，依次用少量三氯甲烷、5％氢氧化钠水溶液、水洗至滤液中性，干燥，得N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺22.3g，收率75％。

(3) N(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺经加氢还原、乙酰化得N-[2-氨基-5-(乙酰基氨基)苯基]甲酰基邻甲苯胺其反应式如下：

将54.4g N-(2-氨基-5-硝基苯基)甲酰基邻甲苯胺溶于1000mL的甲醇中，加入500钯/炭6.0g，于40～50℃通氢进行加氢反应，直至氢的吸收至理论量。反应完毕，过滤回收催化剂，滤液冷却至0～5℃。于3h内向滤液中滴加乙酸酐20.4g和苯500mL的溶液，滴加完毕，在室温中继续搅拌1h。然后减压浓缩至干，冷却后，向剩余物中加入少量异丙醇，研磨，析出固体，过滤，干燥，得N-[2-氨基-5-(乙酰基氨基)苯基]甲酰基邻甲苯胺49g，收率86.4％。

(4) N-[2-氨基-5-(乙酰基氨基)苯基]甲酰基邻甲苯胺在氯乙酰氯的作用下生成6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮其反应式如下：

在反应瓶中，加入N-[2-氨基-5-(乙酰基氨基)苯基]甲酰基邻甲苯胺3.013g和乙酸30mL,搅拌，于室温滴加氯乙酰氯3.9g，滴加完毕，于110℃加热搅拌2h。反应完毕，减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入适量饱和碳酸钾溶液，使之溶解，用苯提取该溶液，合并有机层，以无水碳酸钾干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，向剩余物中加入少量异丙醇研磨，过滤，得粗品6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮。经乙醇重结晶精制得3g，收率81.4％。

(5) 6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮与氟化钾发生取代反应生成6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮其反应式如下：

在干燥反应瓶中，加入6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮24.04g、无水氟化钾13.0g及乙二醇14mL。在160～170℃加热搅拌2h。反应完毕，冷却，将反应物倾入水中，用苯提取数次，合并有机层，以无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，向剩余物中加入异丙醇40mL研磨，过滤，所得固体经乙醇重结晶，得6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮15.96g，收率70.0％。

(6) 6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮经氯化氢、甲醇溶液水解得氟喹酮其反应式如下：

10g 6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲苯基)-4(3H)-喹唑啉酮加入到10％ 250mL氯化氢的甲醇溶液中，室温中搅拌反应3h。反应完毕，回收溶剂，冷却，向剩余物中加入适量冷饱和碳酸氢钠溶液，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却，向剩余物中加入少量异丙醇研磨、过滤，得黄色棱状结晶的氟喹酮5.282g，收率为61.7%。

相关链接：氟酮精细化学品的合成原理与生产工艺（一）