随着阿片类药物上瘾危机在美国愈演愈烈，科学家们和医药公司也加大了研发更安全，更不易上瘾的止痛药的力度。如今，多个研发团队已经在研制创新阿片类药物，或者替代药物方面取得显着进展。日前，《科学》杂志撰文对在这一领域的突出进展进行了盘点。今天我们将为读者介绍这篇盘点，一起看一看在创新止痛药领域方面的最新研究。

阿片类药物是强力止痛药的原因是他们可以与大脑和脊髓中一个关键性膜蛋白相结合，这就是μ阿片受体（MOR）。当MOR被激活以后，它能够通过细胞内G蛋白来引发分子级联反应，导致疼痛缓解。但是传统的阿片类药物同时会激活另一个细胞内蛋白，它就是β抑制蛋白（β-arrestin）。这种蛋白会导致呼吸抑制和便秘，它们是阿片类药物最常见的副作用。

日前在旧金山举行的美国化学会（ACS）的会议上，位于旧金山的Nektar Therapeutics公司提出了一个新策略。该公司的NKTR-181是一种改良的羟考酮（oxycodone）。在动物实验中，它跨越血脑屏障的速度比羟考酮要慢70倍。通常羟考酮会触发一个止痛和欣快的高峰，这是由于它可以在大脑中导致多巴胺的迅速释放。而NKTR-181导致多巴胺的释放过程更为漫长，从而在持久止痛的同时降低欣快感。在包含600名患者的临床试验中，研究人员发现它与羟考酮相比，导致更少上瘾现象和其它副作用。

“它显然是一种有效的止痛药，”基因泰克公司的药物化学家Steven McKerrall先生说：“而且他们将缓释功能整合到了药物本身。”但是他同时警告阿片上瘾的患者已经想出过办法来绕过已有的缓释配方，比如压碎带有缓释外层的药片。“上瘾的人总会想出办法来的。”Scripps研究所的生物化学家Laura Bohn女士说。

Astraea Therapeutics公司研发的新化合物不给上瘾患者破坏缓释功能的机会。该公司的AT-121能够同时激活两种大脑分子，除了激活MOR以外，它还可以激活孤啡肽阿片样受体（nociceptin opioid receptor， NOR）。当NOR在大脑中被激活时，它可以对抗MOR激活的效果。同时，它在中枢神经系统的其它区域增强MOR介导的止痛效应。

在近期的《Science Translational Medicine》发表的一项研究中，Astraea的研究人员发现，接受AT-121治疗的猴子获得的疼痛缓解是同样剂量吗啡的100倍以上。而且，这一药物没有触发呼吸抑制，成瘾行为和对药物的耐受反应。AT-121还可以对抗由标准阿片类药物导致的上瘾。由于羟考酮上瘾而自我服用羟考酮的猴子在接受AT-121治疗之后，继续寻找羟考酮的活动急剧下降。“实验结果看起来非常有前景。”Bohn女士说。

完全避免阿片类受体是另一种在镇痛同时降低上瘾风险的策略。Aptinyx公司研发的一种化合物名为NYX-2925，它能够激活NMDA受体。NMDA能够帮助加强与学习和记忆相关的神经突触的强度。虽然急性疼痛与学习成份无关，但是慢性疼痛被认为会导致长期神经结构变化，而这种变化的一部分是由NMDA介导的。

很多众所周知的药物能够阻断这些受体，例如氯胺酮和美沙酮，他们在止痛的同时与阿片类药物相比更不容易上瘾。但是这些药物会对其它靶点产生作用，因此带来其它的副作用。数据显示，NYX-2925的特异性更高。在小鼠和大鼠的临床前实验中，这一化合物可以缓解疼痛，并且对与学习和记忆相关的神经突触进行重塑，将那些已经习惯于疼痛的神经通路重新连接。

实验结果“很令人兴奋”，安进（Amgen）公司的药物化学家Ben Milgram先生说。Aptinyx现在在临床2期试验中检验NYX-2959在治疗糖尿病神经痛和纤维肌痛（fibromyalgia）患者时的疗效。

在这一会议中发布的大多数研究只进行过动物实验，因此这些在研药物还需要跨越很多障碍才能够成为获批药物。然而，它们给研究人员带来了希望。“这是令人鼓舞的，”Bohn女士说：“我们看到了推动研发非阿片类止痛药的巨大力量。”