化学对照品建立过程中遵循的基本原则和程序是对照品质量保证的前提也是药品质量控制的基础，直接关系到药品的质量和安全性。

本节将主要介绍我国国家药品标准物质中化学对照品建立的基本原则与程序，井结合卡托普利等药品杂质对照品的案例介绍杂质对照品的建立方法。

一、建立化学对照品必要性的评估

化学对照品的研究和制备是化学药品质量标准研究的一部分，化学对照品的制备、管理和发放工作是一项耗资、费时的事项。因此，确定是否需要建立对照品需斟酌。通常，在新药或仿制药品质量研究中，当采用某种分析方法对一个产品进行开发并建立质量标准时，为了对主成分或杂质进行控制，可能需要建立一个或多个化学对照品作为比对用对照品。但是，首先应考虑在不使用化学对照品的情况下，是否可以满足药品质量控制的需要。

对化学对照品必要性的评估可分为下列几种情况：

(一)不需要建立新化学对照品

1．当中检院的对照品目录中已经有拟定药品标准中所用的对照品并使用方法相同时，就不需要建立新的对照品，只需要说明其适用性，不需要进行特别的对照品质量研究，可直接使用中检院提供的对照品进行相关的药品质量研究。

需要注意的是，仿制药品的研发者，在建立药品的含量或其他定量分析方法时，应尽量采用已有药品标准的分析方法和条件，比如《中国药典》2015年版依托泊苷及其注射剂的含量测定采用苯基柱键合硅胶为填充剂，乙腈-醋酸盐为流动相，在研制依托泊苷片或其他口服制剂时，除非证明了新建方法的先进性和必要性，否则，应采用与药典方法同样的色谱柱及流动相体系。

2．当已有化学对照品的用途与拟定标准的方法不同，比如已有国家药品标准中用于鉴别、UV法或容量法含量测定用的化学对照品，拟定标准需要进行HPLC法含量测定时，可自行确定其是否满足相应要求。也可与中检院的相关实验室进行协作研究，确定该化学对照品的质量是否满足研发企业的新用途，如果协作研究结果表明已有化学对照品质量完全满足新的药品标准用途，并且对照品新用途项下的量值得到确认后，可使用该对照品进行药品质量研究，协作研究的资料可作为对照品质量研究资料。

一般地，除用于晶型鉴别外，研发企业将中检院制备的定量用化学对照品新增定性鉴别使用时，可直接应用，不需要重新标定。

3.当已有化学对照品与研发的药品是相同游离酸(碱)的不同成盐形式时，比如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平三种药物的活性成分都是氨氯地平，如果已有苯磺酸氨氯地平化学对照品，在进行马来酸氨氯地平或甲磺酸氨氯地平质量研究时，可考虑采用苯磺酸氨氯地平为对照品，采用HPLC方法进行含量或其他定量测定，至于原料药的红外鉴别，可以将苯磺酸氨氯地平化学对照品与马来酸氨氯地平转化成游离碱氨氯地平进行红外光谱的比较。甚至原研企业可以考虑在建立化学对照品时就建立游离酸(碱)，比如抗病毒药物硫酸茚地那韦的化学对照品就是茚地那韦。

(二)需要建立新的化学对照品

按照目前原料药和制剂质量标准中的分析方法，可能需要建立或使用的化学对照品可分类如下：

1．创新药物的药学研究，需要建立新的化学对照品。

2.仿制药品的药学研究，已有国家药品标准并不使用对照品，但根据药品的特点，需要建立更专属的分析方法，因此需要建立化学对照品。比如《中国药典》2010年版磷酸伯氨喹和磷酸哌喹及其制剂的质量控制均不需要化学对照品，溶出度及含量测定均采用吸收系数法或滴定法。当需要提高分析方法的专属性，比如建立复方制剂标准或者辅料对制剂的含量测定有干扰，磷酸伯氨喹和磷酸哌喹的制剂溶出度和含量均需要采用HPLC法进行测定时，就需要建立相应的化学对照品。《中国药典》2015年版磷酸伯氨喹、磷酸哌喹的原料及其制剂均采用HPLC对照品法进行溶出度或含量测定，中检院也制备了相应的化学对照品。

(三)与相关机构进行技术咨询与沟通

为了保证对照品的研究质量，特别是对于一些不易获得、价格昂贵的杂质对照品，可与中检院相关部门进行咨询与沟通，有助于研发企业建立科学、合理并且不影响杂质控制水平的药品质量标准。

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

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