六、化学对照品的赋值

化学对照品的量值，是在采用多种分析方法并进行协作标化的基础上，按照质量平衡法原则进行赋值。这个量值代表了对真值的最佳估计值。

对于按原样计的化学对照品，按下列公式赋值：

对照品的含量(%)=(100.0-水分-残留溶剂-炽灼残渣)×色谱纯度/100                 (式7-1)

对于干燥后使用的化学对照品，按下列公式赋值：

对照品的含量(％)＝(100.0-炽灼残渣)×色谱纯度/100               (式7-2)

七、化学对照品的再检测程序

为保证对照品长期使用的可靠性。根据该物质的已知物理化学性质和稳定性数据，通常采用再检测程序进行监测。对照品在储存期间需要进行定期稳定性监测。再检测程序的目的就是采用合适的分析技术检测对照品中一种或几种特性量值的变化程度。所采用的分析方法应当是在建立对照品时已经使用过的分析方法。

化学对照品再检测的周期和程度依赖于以下因素：

(1)稳定性；

(2)容器及密封系统；

(3)储存条件；

(4)引湿性；

(5)物理形态；

(6)用途；

(7)规格(单次/多次使用)。

大多数的对照品都是以固体粉末的形式制备，但是也有一些对照品是以溶液形式提供。对照品被分装并以一次使用的包装提供最好。但是，如果对照品被保存在多次使用的容器内，对具有引湿性和对氧气敏感的对照品，就要更频繁地进行再检测。检验方法包括对水分和分解物(如果已知的话)的测定。如果有足够的数据支持，再检测的周期可以延长。与给定的含量量值相比，允许的最大变动范围应该在检测前制定。如果对照品的变化超出规定的范围就应该重新建立新批号的对照品。

对照品的监控程序包括下列检测项目，这些检测方法都是快速、灵敏、样品用量少的方法：

(1)水分测定、干燥失重和(或)热重分析；

(2)采用能反映稳定性的分离技术对杂质进行评价；

(3)如果合适的话，可以用差示扫描量热法(DSC)、NMR法测定纯度；

(4)采用任何其他专属性的方法检测杂质。

如果与该对照品被批准时的数据相比有任何差异，就需要根据统计学模型对有差异的数据结果进行分析，若满足模型要求可继续使用，否则应建立新批对照品替代。

八、对照品标签说明书中应提供的信息

化学对照品的标签应提供下列信息：

(1)正确的名称：通常使用中国药品通用名称(CADN)或国际非专利名称(INN);

(2)对照品发放机构的名称(中国食品药品检定研究院)；

(3)对照品的装量；

(4)批号；

(5)对照品发放机构的名称和地址；

(6)推荐的贮存条件；

(7)化学对照品的用途；

(8)使用说明(比如保存和处置)；

(9)有关该化学对照品含量或量值的信息；

(10)当化学对照品未被正确使用、未在适当条件下贮存或者对照品的使用超出了发放机构规定的范围时，发放机构的免责声明；

(11)按照国家、区域间或国际协议，化学对照品对人体健康的危害性或者注意事项。

如果随化学对照品还提供分析数据，建议仅提供该对照品在检查和含量测定项下所需的数据。

九、杂质对照品的建立

药品研发单位或药品标准起草和复核部门制订或修订有关物质分析方法时，在考察所有法定工艺生产的产品质量的基础上，对杂质对照品的使用应该注意检验经济学的问题。目前，WHO正在推行减少化学对照品特别是杂质对照品使用的策略。

1.对于容易制备并能够长期大量提供的杂质，可采用外标法控制有关物质的含量。比如阿司匹林中的杂质水杨酸就可以大量制备。

2.对于合成困难或纯度难以达到要求的杂质，如果是必须控制的已知毒性杂质，只需提供微量样品用于确定已知杂质的峰位，作为系统适用性试验用对照品。采用自身对照法测定。如果与主成分的校正因子差异大，应采用相对校正囚子对结果进行校正。

3．当采用氧化、水解、光照等手段破坏样品可以获得已知杂质，根据破坏后样品中杂质的相对保留时间确定供试品溶液中的杂质峰，采用自身对照法测定杂质。如果与主成分的校正因子差异大，应采用相对校正因子对结果进行校正。欧洲药典卡托普利有关物质检查项下就采用碘氧化法获得卡托普利二硫化物杂质(图7-7)制备系统适用性溶液。

图7-7 卡托普利系统适用性试验图谱

1．I₂ 2．卡托普利 3．卡托普利二硫化物

色谱柱：Discovery C₁₈柱，25mm×4.6mm

流动相：磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈(70：25：5)

通过破坏样品获得已知杂质的化学药品有孟鲁司特钠、双氯芬酸钠、加巴喷丁、芬太尼、依西酸喷他脒等。孟鲁司特钠片的有关物质检查中采用双氧水氧化和光照的方法产生氧化和光降解产物来制备系统适用性溶液(图7-8)。

加巴喷丁的已知降解产物可以通过加热获得，因此在有关物质检查中，可以采用加热破坏后的样品作为系统适用性试验并替代杂质对照品。图7-9为加巴喷丁样品在150℃加热15分钟后的分离色谱图。通过加热破坏获得杂质的药品还有芬太尼(图7-10)。

BP收载的依西酸喷他脒进行有关物质检查时，也采用碱性条件下回流20分钟，生成杂质A，从而获得系统适用性溶液，进行色谱分离条件的评价(图7-11)。

图7-8 孟鲁司特钠系统适用性试验及有关物质检查色谱图

A：破坏后样品中的杂质及降解产物 B：供试品溶液典型色谱图

1.2.3. 分别是氧化后产生的已知降解物 4．原料中的已知杂质5．光照后产生的异构体 6．孟鲁司特钠 7．中间体

色谱柱：phenomenex Luna Phenylhexyl，100mm×4.6mm

流动相：线性梯度

检测波长：255nm

图7-9 加巴喷丁与降解产物的分离色谱图

1．降解产物 2．加巴喷丁

色谱柱：Capcell PAK C₁₈ UG120，250mm×4.6mm

流动相：乙腈-甲醇-磷酸缓冲液(10：30：60)

检测波长：210nm

图7-10 芬太尼在酸性溶液中加热回流4小时后的色谱图

1．芬太尼 2．芬太尼已知杂质

色谱柱：C₁₈

流动相：乙腈-甲醇-醋酸盐缓冲液(1：4：3)

检测波长：220nm

图7-11 依西酸喷他脒系统适用性试验色谱图

1．依西酸喷他脒 2依西酸喷他脒杂质A

相关链接：化学对照品建立的基本原则与程序（三）

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

版权与免责声明：转载目的在于传递更多信息。

如其他媒体、网站或个人从本网下载使用，必须保留本网注明的"稿件来源"，并自负版权等法律责任。

如涉及作品内容、版权等问题，请在作品发表之日起两周内与本网联系，否则视为放弃相关权利。