建立溶出试验方法时，应根据制剂特点，在研究充分的基础上建立具有适当灵敏度和区分力的体外质控方法，即能反映处方和生产工艺的变动，保证批间产品的一致性。理想的溶出度试验条件，应具有体外区分力和预测体内行为的能力，也就是说除了作为有区分力的质量控制工具能灵敏地反映影响制剂生物药剂学性能的产品变更因素外，还能够通过体外溶出方法预测或保证药物制剂体内的一致性或等效性。当然，只有建立了具有良好体内外相关性的溶出方法，才能将样品溶出上的差异与药物的体内性能建立起科学的联系。制剂的各种参数，如肠溶包衣、缓释机制、崩解速度、硬度、脆碎度及是否含有增溶剂等均可影响制剂的溶出行为。

对于一个创新药物的开发，在质量研究过程中，在充分了解药物的溶解性、渗透性、pKa等理化性质的基础上，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔等试验条件对样品溶出的影响，采用多个溶出条件对样品的溶出行为进行研究。在充分研究的基础上，根据方法的区分能力、耐用性、溶出介质中被测物稳定性及体内外相关性等关系，确定适宜的溶出试验方法，并选择最适于常规试验的质控溶出条件。

如果是开发一个仿制药，应该在对参比制剂处方工艺充分了解的基础上，研究能够充分反映参比制剂溶出特性的多种溶出条件，指导仿制药的技术开发，充分保障仿制的药品与参比制剂尽量一致的溶出行为，从而大大降低生物不等效的风险。

一、溶出试验装置的选择

根据药物制剂白身的特性，不同的制剂可选用前述的溶出试验装置进行研究。

普通固体口服制剂的溶出试验推荐使用桨法和篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应充分论证。采用桨法溶出试验装置时，使用沉降篮可防止片剂或胶囊的漂浮。试验工作中发现，沉降篮用否以及沉降篮的类型可明显影响某些药物的溶出，因此，沉降篮的使用应作为溶出度验证的内容之一。

溶出测定中需要使用沉降篮的，宜首选药典收载的品种，否则，应明确描述沉降篮的类型和规格。当采用的沉降篮为手工制作时，应注明制备沉降篮的方法。当使用商品化沉降篮时，应注明生产厂商、类型和规格。

对于缓控释制剂，除采用桨法和篮法或改装后的装置外，还可选择流池法和往复筒法进行研究。透皮贴剂，通常采用桨碟法、转筒法和往复架法等方法。

二、溶出介质的选择

应根据药物的理化性质，结合药物在体内可能暴露的环境，选择多种溶出介质进行研究，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。

1．介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的PH-溶解度曲线。根据溶解度数据和剂量选择溶出介质以满足漏槽条件。漏槽条件，定义为至少超过制备原料药饱和溶液所需体积3倍量的溶出介质量。如果为了使方法具有更好的区分力，选择不能满足漏槽条件的溶出介质，应经充分论证。为满足漏槽条件而调整介质组成时，应评估表面活性剂、pH值、缓冲液组成和浓度等对药物溶解性和稳定性的影响。

在确定药物主成分稳定性满足试验方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1、2、4.5和6.8的溶出介质。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需要采用更多不同pH值的溶出介质中进行考察。以前，由于没有对不同pH值的溶出介质配制的指导下意见，各研究实验室很随意，往往采用药典收载的缓冲液的配制方法，但是，药典中收载的缓冲液的配制方法并不是针对溶出介质的，所以，即使同一pH值的溶出介质，配制也是五花八门。为此，我们参考国内外药典有关溶出介质的配制方法并加以完善，推荐使用系统的各种pH值溶出介质的制备方法如下。当然，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。

(1)盐酸溶液：取表12-4中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

表12-4 盐酸溶液的配制

(2)醋酸盐缓冲液：取表12-5中各物质规定的取样量，用水溶解并稀释至1000ml 摇匀，即得。

表12-5 醋酸盐缓冲溶液的配制

2mol/L醋酸溶液的配制：取冰醋酸120.0g(114ml)用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

(3)磷酸盐缓冲液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表12-6中规定量的0.2mo1/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000 ml，摇匀，即得。

表12-6 磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液的配制：取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。

0.2mol/L氢氧化钠溶液的配制：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。

对难溶性药物，可在溶液中加入适量的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、吐温等)，以增加药物的溶解度。对于明胶胶囊或明胶包衣产品，当由于明胶交联的原因导致溶出结果偏低时，可在溶出介质中加入适当量的酶，但必须有充分的验证。

2．体积篮法和桨法，一般用的溶出介质体积为500～1000ml,900ml为最常用的介质，推荐选择500ml,900ml或1000ml。

往复筒法，一般用的溶出介质体积为100～250m1。

流池法，一般采用4ml/min、8ml/min、16ml/min和32ml/min等流速。

3. 介质脱气应考察介质脱气程度对药物溶出行为的影响。附着在药物或篮网上的气泡，可成为溶出的屏障而影响试验结果。气泡也可使颗粒附着于装置或容器壁上。另外，药物上附着的气泡可增加浮力，使溶出速度增加，或由于减小了有效的表面积，使溶出速度降低。推荐的脱气步骤为加热介质、过滤和抽真空。也可采用其他有效的脱气方法。含有表面活性剂的介质因为有过多的泡沫通常不脱气，为了防止气泡的影响，可加入适当的消泡剂。

为考察介质的脱气的必要性，可对末脱气和脱气介质中的溶出度试验曲线或溶出结果进行比较。

三、溶出曲线的测定

对普通口服固体制剂，溶出曲线取样时间点可为5和(或)10、15和(或)20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。当满足以下任何一个条件时，可作为考察的截止时间点：

(1)连续两点溶出量均达85％以上，且差值在5％以内；

(2)一般在酸性溶出介质(pH 1.0～3.0)中考察时间不超过2小时；

(3)在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

对缓释剂型，药典要求至少选3个试验时间点，以绘制药物制剂的体外溶出曲线，药品审评机构还要求药物制剂的申报者增加更多的采样时间点。

选定的第一个时间点通常为1～2小时，表明药物无突释现象；选择中间时间点，确定药物的体外溶出特性符合预期要求；选择最终的时间点，表明药物基本完全溶出。

通常根据药物溶出曲线的数据，进行科学评价后才能确定药品放行标准的试验时间和限度。对含一个以上活性成分的产品，应考察每个活性成分的溶出数据。任何一点溶出量值的变动范围均不应超过标示量的20%，且各点溶出限度的交叉范围不应超过5%，除非有体内数据支持制剂的波动性不影响药物的体内行为。

对于零级释放产品，因其溶出曲线为“一条直线”，还应增加每小时溶出量的规定(即斜率)，如某缓释片质量标准中就有溶出速率应为6％～8%/h的规定。

对于肠溶制剂，应规定酸性介质(pH 1.0～1.2)和缓冲液介质(pH 6.8～7.2)中溶出量的详细测定方法，给出介质转换的具体方法和操作步骤。通常规定酸性介质中2小时的溶出量不得过10%，缓冲液介质中溶出量的测定同普通口服固体制剂。当肠溶衣对紫外测定有干扰时，可采用紫外双波长法或液相色谱法进行溶出测定，否则易出现溶出量均值显著高于含量情况，造成对结果的误判。

四、溶出条件的优化

一般情况下，当药物制剂在所有溶出介质中最后取样时间点的平均溶出量均达不到85％时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85％以上。优化顺序为提高转速、加入适量的表面活性剂、酶等添加物。

表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品或剂型的溶出介质可使用人工胃液和入工肠液，也可采用生物相关溶出介质。

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

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