Ironwood制药公司近日宣布启动实验性药物IW-6463在健康志愿者中的I期临床研究。IW-6463是一种口服给药、中枢神经系统（CNS）渗透的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，目前正开发用于治疗严重和罕见的CNS疾病。该研究的数据预计在2019年下半年公布。

该项旨在健康志愿者中评估口服IW-6463的安全性、耐受性和药代动力学。该研究将采用随机、安慰剂对照、双盲、序贯组设计，在健康受试者中评估单次递增和多次递增剂量IW-6463给药。

IW-6463是临床阶段生物制药公司Cyclerion Therapeutics预计推出的5个差异化sGC刺激剂项目之一，该公司由Ironwood制药公司拆分出来，专注于严重和罕见疾病的突破性疗法。Ironwood与Cyclerion的拆分计划将于2019年上半年完成。

Ironwood公司现任研发主管、Cyclerion即将上任的首席医疗官兼研发主管Chris Wright博士表示，“IW-6463健康志愿者I期研究的启动，标志着我们下一代sGC刺激剂产品组合开发的一个重要里程碑。凭借着其跨越血脑屏障的能力，我们认为IW-6463可能代表着治疗严重的神经退行性疾病的一个重要选择，该领域存在着非常高的未满足医疗需求。这项首次人体研究还将探索公司一些临床前CNS活性结果的转化证据。”

Ironwood公司是环鸟甘酸（cGMP）领域的先驱和领导者，已推出了一款上市产品Linzess（linaclotide，利那洛肽），这是一种鸟苷酸环化酶‐C（GC-C）激动剂，能够结合并局部作用于小肠上皮管腔表面的GC-C受体。GC-C的激活导致细胞内和细胞外cGMP浓度均升高，胞内cGMP升高刺激氯离子和碳酸氢根离子分泌进入肠腔，导致小肠分泌液增加和加速通过。截至目前，Linzess已获批用于便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC）的治疗。

就在最近，Linzess获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于IBS-C成人患者的治疗。在中国市场，Linzess将由阿斯利康负责销售，该公司表示，这款药物将在2019年下半年在中国上市。据估计，在中国约有1300万IBS-C患者。Linzess是一种首创的鸟苷酸环化酶-C（CG-C）受体激动剂，该药在中国的上市，将填补IBS-C治疗领域的空白，将为中国的成人患者群体提供一个重要的治疗选择。

sGC刺激剂是一类小分子，与一氧化氮（NO）协同作用于sGC，促进环鸟苷单磷酸（cGMP）的产生。cGMP是一个关键的第二信使，当由sGC产生时，它可调节遍布全身的多样化的和关键性的生物学功能，包括血流和血管动力学、炎症和纤维化、代谢和神经功能。临床和非临床研究表明，NO信号在CNS中的记忆形成和保持、控制脑血流和调节神经炎症方面起着关键作用。NO是一种强效的神经递质，受损的NO-sGC-cGMP信号通路被认为在多种神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用。

IW-6463作为一种口服sGC刺激剂，在临床前研究中已被证明可以很容易地穿过血脑屏障，因此有机会将sGC药理学应用于严重的神经退行性疾病。在临床前模型中，IW-6463与脑血流增加、神经健康和功能改善、神经炎症标志物减少和认知增强有关。利用多种可用于临床前研究的非侵入性技术在临床前研究中观察到了IW-6463的CNS药理活性。