调节碳水与脂质代谢的关键蛋白结构得到解析
来源/作者:生物谷  日期:2019-04-15

最近, VIB-UGent炎症研究中心结构生物学系的Kenneth Verstraete博士领导的研究小组揭示了ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构和分子机制。这是一种中枢代谢酶,对人体肝脏中脂肪酸和胆固醇的产生很重要。这些发现可能有助于在癌症和动脉粥样硬化等代谢疾病中的治疗。 ACLY的结构也揭示了一种重要的进化关系,从根本上改变了我们对细胞呼吸起源的理解。

所有生物都依赖于一种叫做乙酰辅酶A的分子,这种分子可以催化细胞的必需生化过程,例如脂肪酸和胆固醇的产生。然而,乙酰辅酶A并不总是容易得到。为了产生它, ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)需要启动一系列涉及其他分子(如柠檬酸盐和辅酶A)的化学反应。这使得ACLY成为脂肪酸和胆固醇细胞生成的关键组分。然而,尽管对ACLY驱动的生物合成循环及其在生理学和疾病的许多方面的重要性进行了数十年的研究,但ACLY的三维结构及其作为生物合成工厂的作用仍然知之甚少。

最近这项研究在理解ACLY及其调节的反应方面取得了很大进展。通过采用全面的结构方法,VIB研究人员得到了不同状态下的高分辨率ACLY酶结构。

报道结果显示,ACLY可以采用不同的结构状态作为导致乙酰辅酶A形成的关键步骤。此外,研究人员对柠檬酸合成酶进行了新的进化研究,发现柠檬酸合成酶是氧化克雷布斯循环的第一种酶。该循环负责细胞中能量单位的产生,并且是地球上最基本的生化途径之一。

ACLY在人体新陈代谢中的核心作用激发了其可能的治疗相关性。例如,为了支持肿瘤生长,许多癌细胞显示脂肪酸产生增加,这取决于ACLY的活性。事实上,在乳腺癌和肺癌中,人们观察到ACLY活性增加。此外,肝脏中的ACLY是代谢紊乱(其特征在于高水平的血液甘油三酯和胆固醇)的治疗靶点,。作者认为,他们所提供的详细结构和功能见解将促进人类ACLY在代谢疾病和癌症中的治疗。

【关键词】胆固醇 柠檬酸