(1) β-内酰胺类抗生素的作用机制

β-内酰胺类抗生素是一种杀菌性抗生素，它不仅能够有效地作用于生长、繁殖的细菌，而且还能够有效地杀死处于静止期的细菌。但是现如今，关于抗生素作用机制众说纷纭，不同结构的β-内酰胺类抗生素是否具有相同的作用机制等基础性问题仍未阐明。本部分将以青霉素为例主要介绍经历“微生物形态学-生物化学-分子生物学”过程的作用机制。

自1929年Fleming发现青霉素以来，人类对居内酚胺类抗生素的作用机制研究的第一阶段主要集中在对其活性和生态学的观察，其中早期的研究成果主要有三个：①发现了当革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌同时存在时，青霉素对前者的活性要高一些；②发现青霉素能够快速杀死分裂时的细菌而对静止期的细菌没有作用；③青霉素能够诱导细胞形态的改变，在后期的研究中这一现象称为细胞壁的完整性遭到破坏。

第二阶段的研究主要是人类对细菌细胞壁组成的深入研究。研究人员通过对青霉素作用之后的细菌的细胞壁成分的研究，提出了黏肽的结构，发现细胞的细胞壁中存在着大量的D-Ala成分和游离的氨基酸基团。由此推测，青霉素的作用机制可能是抑制了黏肽交联过程中转肽反应，这种抑制作用发生的原因是青霉素分子与乙酞-D-Ala-AIa的分子结构类似，竞争性地与酶的活性中心结合，抑制转肽酶对D-Ala-D-Ala底物的转肽作用，从而阻止细胞壁肽聚糖交联的形成。

β-内酰胺类抗生素作用机制研究的第三阶段的主要研究结果是，其能够与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)结合而妨碍细菌细胞壁黏肽的合成，使其不能够交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂死亡。此外，触发细菌的自溶酶活性还会引发细菌的致病效应，缺乏自溶酶的突变菌株表现为耐药性。β-内酰胺类抗生素是一种杀菌性抗生素，杀菌过程发生在细菌细胞的繁殖期，只是在细菌分裂后期细胞壁形成的短时间内有效，由干哺乳动物没有细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，所以本类药物具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主细胞的毒性比较小。β-内酰胺类药物的作用靶位是细菌胞浆膜上的特殊蛋白PBPs，各种细菌细胞膜上的PBPs的数目、分子量以及对β-内酰胺类抗生素的敏感程度不同，但分类学上相近的细菌，则其PBPs类型及生理功能相似。例如，大肠杆菌有七种PBPs、PBP_1A、PBP_1B与细菌延长有关，青霉素G、头孢噻吩等与PBP_1A、PBP_1B有高度亲和力，可使细菌的生长繁殖和延伸受到抑制，并溶解死亡，PBP₂与细管形状有关，亚安培南与氮脒青霉素能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，影响细胞渗透性的稳定性，导致细胞溶解死亡。PBP₃与PBP_1A相同，但数量小，其与细菌分裂有关。大多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP₁和PBP₃结合，形成球形体和丝状体，使细菌发生变形萎缩。逐渐溶解死亡。PBP₁、PBP₂、PBP₃是细菌存活，生长繁殖所必需的，PBP₄、PBP₅、PBP₆与羧肽酶活性有关，对细菌的生存繁殖不重要，抗生素与之结合后，对细菌的存活影响。此类药物与四环素类、大环内酯类、磺胺类等抗生素同时使用时，降低此类药物的杀菌作用。

2007年，Kohanski发表在Cell杂志上的研究成果表明杀菌性抗生素与细菌接触后，能够引发细菌产生大量的羟基自由基。这些羟基自由基导致细菌胞内大分子组成的破坏(如DNA、蛋白质、细胞膜等)，这是杀菌性抗生素的共同作用机制。但是，Imlay等，Lewis等以及Barras等相继在2013年的Scl-ence杂志上发表文章，证明杀菌性抗生素能够杀死细菌与羟基自由基无关，并指出Kohanski等以前的相关研究在方法学上存在一定问题。由此，杀菌性抗生素诱导产生“羟基自由基的共同杀菌机制”的理论受到挑战，也暗示了“杀菌性抗生素的共同作用机制”理论至今没有应用价值的原因，有关于抗生素的作用机制、细菌产生的耐药机制等问题还没有得到更加准确的阐明，说明现在关于作用机制的基础研究还不够，因此，关于价内酰胺类抗生素作用机制的研究是急需解决的重要问题。

(2) β-内酰胺类抗生素残留的危害及现状

若长期使用、滥用或者不按休药期使用β-内酰胺类抗生素用于动物疾病的预防和治疗易造成在动物体内的残留，其残留量对健康和生态的影响主要有以下几点：①产生耐药性，细菌的耐药基因通常是位于R-质粒上，R-质粒在细胞质中能够进行复制，也就意味着能够遗传，又能通过传导在细菌之间转移和传播。细菌的耐药性具有加合性，且容易遗传和扩散，这些耐药菌株给兽医治疗和医学临床提出了极大的挑战，同时还降低了药物的市场寿命，当这些耐药菌株通过食物链传递给人类时，又会给人类感染疾病的治疗带来不良的影响；②菌群失调，兽药残留会导致人体内的正常菌群紊乱，同时还会干扰耐药的病原菌株，使人体肠道内的菌群失调；③变态反应，以青霉素为主体的居内酰胺类抗生素使用量极大，其代谢或者降解产物具有较强的致敏作用，轻者会导致皮炎、皮肤疹痒，严重者会导致虚脱，甚至死亡；④对环境的影响，食用过产内酰胺类抗生素的动物，其排泄物中的抗生素和耐药菌株会被释放到环境中污染上壤和水源，在污泥中细菌可长期生长同时保持耐药性。

虽然β-内酰胺类抗生素在人体和动物疫病的防治方面具有很好的疗效，应用十分广泛，但是由于其对人体及环境的危害以及耐药菌株的出现，现很多国家开始对其的使用量以及在动物源食品中的残留量进行严格的控制。其中美国和欧盟国家已经提出禁止抗生素含量超标的产品上市，其中美国FDA规定青霉素G的残留＜5ng/mL，阿莫西林、氨苄青霉素和氯唑青霉素残留＜10ng/mL,头孢吡啉残留小于＜20ng/mL。但是为了避免消费者受到食品中抗生素残留的危害，保护人类的身体健康，各个国家都开始制订最高残留限量，并且随着各种精密仪器的出现，国家对残留限量的标准也是越来越严格，另外，我国也制订并公布了β-内酰胺类抗生素的最高残留限量。其中部分β-内酰胺类抗生素残留限量见表5-5。

表5-5 我国规定的部分介内酰胺类抗生素最高残留限量

相关链接：动物源食品中的β-内酰胺类（一）

文章来源：《食品安全中的化学危害物》

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