科学家揭示“神药”雷帕霉素的新型作用机制
来源/作者:生物谷  日期:2019-06-12

过去30年里,从土壤细菌中分离得到的雷帕霉素以多种方式被用作免疫抑制剂,包括涂覆冠状动脉支架及降低器官移植人群的免疫反应等,如今由于在抗癌、神经保护和抗衰老疗法中的潜力,其引起了科学家们极大的关注。

雷帕霉素能够通过靶向作用细胞中名为mTOR的细胞生长主要调节子来发挥作用,当雷帕霉素靶向作用mTOR时就会抑制细胞生长,这就使其成为了一种潜在的抗癌药物(癌症的主要标志就是细胞失控生长),mTOR的抑制会诱发自噬作用,即细胞中的溶酶体会清理错误折叠的蛋白质和损伤的细胞器等,这些蛋白质和细胞器随后会转化成为氨基酸和糖类,从而被细胞再利用。

近日,一项刊登在国际杂志PLoS Biology上的研究报告中,来自密歇根大学的科学家们通过研究揭示了一种抗衰老药物的新通路,研究者Xiaoli Zhang说道,溶酶体的主要功能就是维持细胞的健康状态,因为其会降解细胞中有害的物质,在压力发生期间,自噬作用会通过降解细胞中异常功能的组分并未细胞提供基本元件来维持细胞生存。

长期以来,研究人员认为,雷帕霉素能够靶向作用至少一种细胞通路,如今研究者发现了其中一种通路,即溶酶体膜上名为TRPML1的钙离子通道,相关研究发现也可能扩大雷帕霉素的用途。自噬对于细胞健康至关重要,其能作为维持细胞中蛋白和细胞器质量的废物回收利用通路,在自然老化过程中,细胞会处于充满功能异常的蛋白质和细胞器的培养液中,尤其是在诸如阿尔兹海默病和帕金森疾病等神经变性发生过程中,自噬过程依赖于溶酶体活性,TRPML1作为溶酶体上主要的钙离子通道,其在调节溶酶体功能上扮演着非常关键的角色。

研究者Haoxing Xu指出,如果没有该通道,你就会出现神经变性,如果你刺激了钙通道,那么就会出现抗神经变性效应;文章中,研究者利用了一种名为溶酶体膜片钳的技术分析了TRPML1通道,当研究人员给溶酶体应用雷帕霉素后,该通道会被打开,无论mTOR是否处于活性状态,这就提示,雷帕霉素能够在不依赖于mTOR的基础上激活TRPML1通道。

更重要的是,研究者还发现,雷帕霉素增强的自噬过程依赖于TRPML1通道因为,在TRPML1通道缺失的细胞中,自噬过程或许并不会受到雷帕霉素激活作用。最后研究者Chen表示,溶酶体的TRPML1通道或许能够促进雷帕霉素的神经保护效应和抗衰老效应,而鉴别出雷帕霉素的新靶点或许能帮助研究人员开发出新一代的雷帕霉素,其或许对于抵御多种神经变性疾病具有一定的有益效应。

【关键词】雷帕霉素 溶酶 蛋白质