揭示早期人类如何逃避免疫缺陷病毒感染,有助开发出阻断HIV感染的新疗法
来源/作者:生物谷  日期:2019-09-10

数十万年来,猴子和猿一直受到猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的折磨,这种病毒仍然在摧毁非洲的灵长类动物。

幸运的是,随着人类从这些早期灵长类动物进化而来,我们获得了一种让我们免受SIV感染的突变,但是至少在20世纪初,这种病毒经过进化后突破我们的防御,从而导致人类免疫缺陷病毒(HIV)产生和艾滋病(AIDS)大流行。如今,艾滋病影响全世界大约3800万人。

在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现了这种很久之前就已存在的人类突变如何干扰SIV感染。这些发现可能为开发新的疗法来阻止HIV和类似的病毒感染提供了新的线索。相关研究结果于2019年8月22日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission”。

论文共同通讯作者、加州大学伯克利分校和细胞生物学教授James Hurley说:“这篇论文的重要意义在于它告诉我们在这种病毒跳跃到人类之前,最后的主要障碍之一是什么。当前的这篇论文从考古学的角度研究了这是如何发生的。”

这种障碍是人体细胞中发生的一种阻断SIV迫使这些细胞脱落上千个病毒拷贝的突变。结果就是人类不能再彼此感染SIV。

这种基因突变干扰了一种称为Nef的SIV蛋白与两种人类蛋白--- AP-2和tetherin---之间的紧密结合并将它们转移到细胞内将它们破坏而不再抵抗这种病毒的能力。这些研究人员利用低温电镜(cryoEM)解析出这种蛋白复合物的结构,并发现这种突变有效地破坏了Nef蛋白的结合位点,从而使得SIV需要很长时间才能找到应对措施。

Hurley说,“所涉及的结合位点在结构上非常复杂,因此一旦紧密结合失去,这种病毒基本上不可能适应这种情形。它必须发明一种完全不同的方法来适应,这需要进化很长时间才能实现。这给我们的史前祖先带来了一个优势:从黑猩猩开始,每种灵长类动物都易受SIV感染,但是人类免受SIV感染。这很可能就为人类提供了数万到数十万年的宽限期而不需要处理这种病毒感染性疾病。我倾向于认为这在早期进化过程中确实给人类带来了优势。”

尽管作为人类中毒性较弱的HIV-2毒株的来源,SIV病毒(来自于一种称为白眉猴的猴子)与困扰着人类的HIV毒株在几个方面有所不同,但是在人们寻找治疗艾滋病的“功能性”疗法时,这些发现可能会有助于精确确定药物的作用靶点。这些都是一次性的治疗方法,可以防止疾病的爆发,即使病毒仍然在体内。

Hurley说,“我们实验室的总体策略是试图找到被这种病毒攻击的人类蛋白结构中的区域,但这些区域不是宿主的正常功能所需要的,这样就可以设计出一种药物来攻击这些区域。这种病毒通常会通过变异作出反应,这意味着它会产生耐药性,但这一新发现表明,针对正确的攻击点而言,SIV或HIV在某些情况下可能需要数万年的进化才能赶上。”

白眉猴

作为慢病毒的SIV和HIV很难从体内根除,这是因为它们将DNA插入宿主细胞的基因组中,它就像定时炸弹一样,随时准备复活,接管宿主细胞的分子机器,制作自己的拷贝并发送数以千计的这些拷贝---称为病毒颗粒---来感染其他细胞。

当这些新拷贝的病毒DNA将自身包裹在宿主细胞的一部分细胞膜中并进行出芽时,这些病毒颗粒就产生了,它们安全地置于囊泡中直至它们能够再次感染其他的细胞。

鉴于出芽是许多病毒传播的重要一步,灵长类动物很久以前就会进化出天然防御,包括细胞表面的蛋白,这些蛋白将出芽的病毒颗粒钉在细胞上并阻止它们离开。随着它们的积累,免疫系统将这些未出芽的病毒颗粒识别为异常并摧毁整个细胞和病毒等一切。

在猴子、猿和人类细胞中,这种蛋白称为tetherin,这是因为它将出芽中的病毒颗粒拴在细胞膜上。

在宿主和病原体之间的持续军备竞赛中,SIV进化出一种利用另一种正常细胞功能---它的循环系统---的应对策略。细胞有办法移除表面上的蛋白,如果没有迹象表明它需要与入侵的病毒作斗争,细胞会不断地摄取和循环利用tetherin。它通过让细胞膜向内凹陷而在细胞内形成一小囊泡,将tetherin和其他表面蛋白捕获在这种囊泡中,然后消化囊泡中的所有内含物,包括tetherin。

SIV的应对策略是产生一种名为Nef的蛋白,这种蛋白促进tetherin的循环利用,即便在感染期间,也是如此。这使得SIV的病毒颗粒能够出芽并寻找新的受害者。

Hurley和论文共同通讯作者Xuefeng Ren发现Nef紧密地楔入在tetherin和囊泡中的一种称为AP-2的蛋白之间,从而阻止tetherin从囊泡中逃逸,并促进它循环利用。

Ren说,“Nef是AP-2和tetherin之间的桥梁,可促进它们遭受内吞作用,从而将tetherin拖入囊泡中。因此,它欺骗我们自己的细胞机器摆脱我们不想要摆脱的东西,但不会摆脱病毒不想要摆脱的东西。”

在人类中,tetherin蛋白丢失的5个氨基酸---这种让人类免受SIV感染的突变---放松了tetherin、Nef和AP-2之间的紧密结合,这使得tetherin逃脱了循环利用。Ren说,这阻止了人畜共患病毒传播的交叉,这是因为这种结构重排是如此广泛以至于SIV无法通过Nef中的简单突变来加以修复。

SIV产生一种新技巧

然而,一些SIV变体最终找到了绕过这个障碍的方法。在某个时间点,一些SIV获得了第二种称为Vpu的蛋白来做Nef做的事情---将自身楔入这些蛋白之间以巩固有助于这种病毒的连接。在某些时候,也许是一百年前,这种SIV菌株从黑猩猩身上跳跃到人类,而且Vpu中的轻微突变再次引发了人体中的tetherin循环利用,从而促进了我们今天所知的HIV-1 M组产生。HIV-1 M组是全世界毒力最强的HIV形式。

Hurley说,“SIV很可能多次发生到人类中的跳跃,但都失败了,但是最终,非洲的一些猎人,可能在屠杀黑猩猩的过程中,接触了它的血液,这种病毒随后又获得一种额外的突变,这一小步使得SIV变成了HIV。”

接下来,Hurley、Ren和他们的同事们计划使用cryoEM来确定SIV大猩猩变体中的三种蛋白复合物的结构。这种SIV大猩猩变体随后经进化后变成HIV-1 O组,即一种起源自非洲喀麦隆的毒力较弱的毒株。

【关键词】病毒 蛋白