1 范围

本标准规定了生殖毒性试验的试验方法和技术要求。

本标准适用于评价受试物的生殖毒性作用。

2 术语和定义

2.1 生殖毒性

对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响,例如生殖器官及内分泌系统的变化,对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。

2.2 发育毒性

个体在出生前暴露于受试物、发育成为成体之前(包括胚期、胎期以及出生后)出现的有害作用，表现为发育生物体的结构异常、生长改变、功能缺陷和死亡。

2.3 母体毒性

受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应,表现为增重减少、功能异常、中毒体征,甚至死亡。

3 试验目的和原理

凡受试物能引起生殖机能障碍,干扰配子的形成或使生殖细胞受损,其结果除可影响受精卵及其着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及发育,如胚胎死亡导致自然流产、胎仔发育迟缓以及胎仔畸形。如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常,也可出现胎仔出生后发育异常。

4 试验方法

4.1 受试物

受试物应使用原始样品,若不能使用原始样品，应按照受试物处理原则对受试物进行适当处理。将受试物掺入饲料、饮用水或灌胃给予。

4.2 实验动物

实验动物的选择应符合国家标准和有关规定。首选大鼠,选用7周龄～9周龄,试验开始时动物体重的差异应不超过平均体重的±20%。试验前动物在实验动物房应至少进行3d～5d环境适应和检疫观察。每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对,产生约20只受孕雌鼠。为此,一般在试验开始时两种性别每组各需要亲代(F₀代)大鼠30只；在继续的试验中用来交配的各代大鼠［子一代(F₁代)、子二代(F₂代)以及子三代(F₃代)］每种性别每组需要25只(至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只)。选用的F₀代雌鼠应为非经产鼠、非孕鼠。

4.3 剂量及分组

动物按体重随机分组,试验为至少设三个受试物组和一个对照组。应考虑受试物特性(如生物代谢和生物蓄积特性)的影响作用。如果受试物使用溶媒,对照组应给予溶媒的最大使用量。如果受试物引起动物食物摄入量和利用率的下降时,那么对照组动物需要与试验组动物配对喂饲。某些受试物的高剂量受试物组设计应考虑其对营养素平衡的影响,对于非营养成分受试物剂量不应超过饲料的5%。

在受试物理化和生物特性允许的条件下,最高剂量应使F0代动物出现明显的毒性反应,但不引起动物死亡；中间剂量可引起轻微的毒性反应;低剂量应不引起亲代及其子代动物的任何毒性反应(可按最大未观察到有害作用剂量的1/30,或人体推荐摄入量的10倍)。

4.4 实验动物处理

4.4.1 受试物的给予

4.4.1.1 试验期间，所有动物应采用相同的方式给予受试物;每日在同一时间段给予受试物，每周7d。受试物应在交配前连续给予两种性别的各代大鼠至少10周，并继续给予受试物至试验结束,其中子代的雌鼠和雄鼠在断乳后每日给予。各代大鼠给予的受试物剂量(按动物体重给予,mg/kg体重或g/kg体重)、饲料和饮水相同。

4.4.1.2 根据受试物的特性或试验目的,选择合适的给予方式。首选掺入饲料,若受试物加入饲料或饮水中影响动物的适口性,则应选择灌胃给予受试物。

4.4.1.3 受试物灌胃给予,要将受试物溶解或悬浮于合适的溶媒中，首选溶媒为水,不溶于水的受试物可使用植物油(如橄榄油、玉米油等),不溶于水或油的受试物可使用羧甲基纤维素、淀粉等配成混悬液或糊状物等。受试物应新鲜配制,有资料表明其溶液或混悬液储存稳定者除外。应每日在同一时间灌胃1次,每周称体重2次,根据体重调整灌胃体积。灌胃体积一般不超过10mL/kg体重,如为水溶液时,最大灌胃体积可达20mL/kg体重；如为油性液体,灌胃体积应不超过4mL/kg体重;各组灌胃体积一致。

4.4.1.4 受试物掺入饲料或饮水给予,要将受试物与饲料(或饮水)充分混匀并保证该受试物配制的稳定性和均一性，以不影响动物摄食、营养平衡和饮水量为原则，受试物掺入饲料比例一般小于质量分数的5%,若超过5%时(最大不应超过10%),可调整对照组饲料营养素水平(若受试物无热量或营养成分,且添加比例大于5%时,对照组饲料应填充甲基纤维素等,掺入量等同高剂量)，使其与剂量组饲料营养素水平保持一致，同时增设未处理对照组;也可视受试物热量或营养成分的状况调整剂量组饲料营养素水平,使其与对照组饲料营养素水平保持一致。受试物剂量单位是每千克体重所摄入受试物的毫克(或克)数，即mg/kg体重(或g/kg体重)，当受试物掺入饲料其剂量单位也可表示为mg/kg(或g/kg)饲料,掺入饮水则表示为mg/mL水。受试物掺入饲料时,需将受试物剂量(mg/kg体重)按动物每100g体重的摄食量折算为受试物饲料浓度(mg/kg饲料)。

文章来源：《食品安全国家标准汇编检验方法（二）》

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