洗脱溶剂对目标化合物应该有很好的溶解度，而且应该可以破坏目标化合物与填料之间的主作用力及副作用力。无论使用的是单一溶剂还是混合溶剂，所选用的溶剂应该同时能够具有多种作用力，以便有效地将目标化合物从SPE柱上洗脱下来。另外，洗脱溶剂最好能够与检测技术相匹配，这样可以简化仪器进样前的样品处理。例如，对于极性化合物，通常会采用HPLC作为检测手段的样品，首先要考虑是否可以用HPLC的流动相作为洗脱溶剂。

例如，甲醇、乙腈等。对于非极性化合物，通常采用GC或GC／MS作为检测手段，则应该首先考虑选择易挥发的非极性溶剂。例如乙酸乙酯、氯仿、正己烷等。如果洗脱溶剂与检测手段不匹配，就要在完成洗脱后，将收集的组分转换到与检测技术相匹配的溶液中。根据固相萃取的机理不同，洗脱溶剂的选择也有所不同。

目标化合物的溶解度是选择洗脱溶剂的重要指标之一。在反相固相萃取中，一般首选对目标化合物溶解度高的有机溶剂作为洗脱溶液。根据目标化合物的结构及官能团，依据相似相容的原理，可以选择极性相似的洗脱溶剂,对于强非极性SPE柱，在洗脱时应该选用非极性强的溶剂；对于弱非极性SPE柱则应该选用非极性弱的溶剂。甲醇虽然属于强极性的溶剂，但大量的实验数据证明甲醇足以破坏目标化合物与固相萃取填料的非极性官能团之间的非极性作用力，将目标化合物洗脱出来。

从理论上考察洗脱溶剂的选择可以从溶剂的极性指数(polarity indices)、溶剂的选择性及洗脱强度(eluotropic strength，ε0)人手。

溶剂的极性指数(P)越大，对极性化合物的溶解能力越强。溶剂的选择性是指溶剂选择性地溶解某一化合物的能力。Snyder将色谱常用的71种溶剂按照其质子给予、质子接受及色散作用力的大小归为八类。

归属于同一类的溶剂其选择性相近，但极性不同，因此，在实际应用中我们可以根据溶剂的选择性和极性来选择固相萃取的洗脱溶剂。例如，乙酸乙酯属于第Ⅵa类溶剂，如果在实验中发现使用该溶剂作为洗脱溶剂的回收率不理想，而需要更换溶剂时，可以尝试改用同属第Ⅵa类，但极性不同的丙酮、乙腈等。反之，如果使用乙酸乙酯作为洗脱溶剂时发现其回收率较好，但杂质较多，则可考虑选用极性相近，但选择性不同的溶剂，如异丙醇(Ⅱ类)和氯仿(Ⅷ类)。

在实际应用中，为了得到更好的洗脱效果，经常会使用两种或两种以上的混合溶剂。

溶剂的洗脱强度(ε0)是选择洗脱溶剂时的另外一个参考因素。洗脱强度是指溶剂从给定固定相上洗脱目标化合物能力，它是单位面积溶剂的吸附能。在固相萃取中，如果一个洗脱溶剂体系对目标化合物能够达到好的回收率，但同时又有许多干扰杂质被洗脱出来。解决这问题的方法之一就是选择与该洗脱溶剂体系的洗脱强度相近的其他洗脱溶剂体系。