Ca2+能够激活一大类Ca2+敏感的调节酶类。蛋白酶的激活不仅需要Ca2＋浓度的升高，还包括Ca2+浓度变化的周期刺激。在信号转导的过程中，Ca2+浓度的迅速升高或降低要求与其结合的配体有灵活可变的结构。

(1）钙调蛋白（CaM）钙调蛋白（calmodulin, CaM）本身在进化中是一个非常保守的蛋白，在所有的真核细胞中都有较高的表达水平。在哺乳动物的脑中，CaM占总蛋白的1％左右。Ca 2+通过与CaM作用可激活的蛋白酶超过100种，主要的作用有：①发生蛋白质磷酸化，如CaMK I和II、延长因子-2激酶、磷酸化酶和肌球蛋白轻链激酶等；②发生蛋白质去磷酸化，如CaM依赖的蛋白磷酸酶（calcineurin) ;③环核酯酸代谢，如腺苷酸环化酶、一氧化氮合酶和环核苷酸磷酸二酯酶；④Ca2＋转运，如质膜ATP酶；⑤细胞骨架蛋白，如MAP-2、Tau蛋白和神经调节素（neuromodulin）等。其模式为1个第二信使连接多个靶蛋白。

CaM分子量为17kD，结构为一条螺旋多肽链，含4个EF一手形模体，每端2个。EF-hand与Ca 2＋结合后可促进邻近EF-hand与Ca 2+的结合。因此，CaM对Ca 2＋的浓度变化非常敏感。CaM本身并无催化活性，它与其他蛋白结合后可作为复合物的亚基。在未与Ca 2＋结合之前，它的中心螺旋被末端结构所掩盖，不能与蛋白结合。与4个Ca 2 +结合后，发生变构，暴露末端疏水基团和中心a螺旋。

CaM的亲和力Kd约为10 -5 mol/L，在适合于细胞的刺激条件下被激活。Ca2+与CaM结合后，成为活化状态的Ca 2+/CaM。为了与靶蛋白结合，CaM活化后构象发生变化，中心。螺旋暴露，并形成铰链状，围绕在靶蛋白周围。N端和C端通过疏水作用相互接近，如同两只手夹持着一条绳索，靶蛋白的序列占据中心疏水区。许多CaM靶蛋白都有约20个氨基酸残基负责与活化的Ca2+／CaM相结合，其中保守的疏水性色氨酸十分重要。这种状态只在Ca2+浓度较高时存在，当Ca2+浓度下降后Ca2＋与CaM解离，靶蛋白被释放出来。但也有例外，如CaMKⅡ。它一旦被激活，其激活状态就不再受Ca2+调控。

CaM在肌肉中的同源蛋白为肌钙蛋白C ( troponin C )。肌钙蛋白主要存在于横纹肌中，其作用为调节肌球蛋白（myosin）和肌动蛋白( actin）之间的作用。

(2) Ca 2+/CaM依赖性蛋白激酶家族 此家族包括磷酸酶激酶，肌球蛋白轻链激酶(MLCK，触发平滑肌收缩）和CaMK I一Ⅳ。所有这些激酶与钙调蛋白作用后，将Ca2＋信号转换为磷酸化信号。

多功能Ca 2+/CaM依赖性蛋白激酶：多功能Ca2十／CaM依赖性蛋白激酶家族（multifunctional calmodulin一dependent protein kinase，简称CaMK)，为Ser/Thr蛋白激酶家族，有I、II、 Ⅳ和V等多种亚型。其中人们对CaMK II的研究最多。CaMK II在生物体内普遍存在，特别是在脑组织中含量很高。CaMK II是由a、β、γ和δ等亚基组成的多聚体。被激活后，首先自磷酸化，然后其活性的维持不再依赖Ca 2+，此过程可被磷酸酶终止。CaMK II的靶蛋白包括磷酸二酯酶、IP3 R和CREB等。CaMK II的激活机制与脑学习和记忆功能有关。

磷酸酶激酶（phosphorylase kinase, PhK）和糖原合成激酶：磷酸酶激酶是第一个被发现的蛋白激酶。它受β一肾上腺素能受体通路激活的PKA调节的同时，也可被Ca 2+/CaM调节。事实上，钙调蛋白本身为磷酸酶激酶的δ亚基。通过PhK的磷酸化作用，使无活性的磷酸酶b转化为有活性的磷酸酶a，从而加强糖原的分解代谢。同时，Ca2+/CaM可激活糖原合成激酶，该激酶可磷酸化糖原合成酶并使其失活。因此，CaM和Ca2+可促使糖原分解和抑制其合成。

Ca2+ /CaM敏感的腺昔酸环化酶和磷酸二醋酶：对于Ca2+和CAMP介导的信号通路的作用，目前有两种观点，即两者作用相反或者互补。例如，通过PKA或Ca 2＋都可使磷酸酶激酶激活。而Ca2＋和CAMP介导的信号通路也可通过Ca2+/CaM依赖性的腺普酸环化酶亚型（AC，如1型，主要存在于脑）起协同作用。因此，Ca2＋的升高可强烈促使cAMP
的生成。环核苷酸磷酸二酯酶能分解cAMP为5’-AMP，也可被Ca2+／CaM激活。因此，在脑中Ca2＋进入神经细胞后，可能首先促进CAMP的产生；而后胞质内钙调蛋白依赖的磷酸二酯酶被激活，分解cAMP。

钙调磷酸酶(calcineurin )：是钙调蛋白依赖的丝氨酸／苏氨酸磷酸酶，为含有两个亚基的异聚体，催化亚基A和调节亚基B。 CalcineurinB含有4个EF一手形模体可与Ca 2＋结合，而其磷酸酶的活性则需要调节亚基的辅助激活。免疫抑制性药物cyclosporin和FK506（一般用来治疗器官移植后的免疫排斥）的作用机制为：它们与inununophilins结合，抑制calcineurin的作用，从而最终抑制T淋巴细胞的激活。

一氧化氮合酶(NOS )：一氧化氮合酶(NOS )家族有3个成员：内皮型NOS (eNOS)、神经型NOS (nNOS）和诱导型NOS (iNOS)。nNOS主要分布在神经和骨骼肌组织内。eNOS在许多细胞内都存在。两者都是Ca2+/CaM依赖性的酶，即当胞质Ca2＋浓度升高时释放NO。与之相反，iNOS在Ca2＋静息水平时，与钙调蛋白相结合并可被持续激活。

NO是一种较为经典的信号分子，它存在时间短、扩散快。例如，在小肠组织内，Ca2＋内流可以激活肠肌层神经元的nNOS，导致静脉曲张。NO扩散到邻近的平滑肌细胞内，激活鸟苷酸环化酶产生cGMP,cGMP再激活。GMP依赖的激酶1，通过调节胞内Ca2+的浓度来使平滑肌松弛。

在中枢神经系统内，短暂且激烈的Ca2+浓度升高可以激活NOS,产生的NO作为潜在的逆行和顺行信使。它可以影响周围的其他细胞如胶质细胞，从而参与突触的可塑性。

(3）非Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶家族钙蛋白酶( calpain )：为Ca2＋激活的半胱氨酸蛋白酶家族，含有EF一手形模体。它可以作用于许多细胞内蛋白，从而改变它们的功能，一般为破坏性的。Calpain参与了细胞死亡、凋亡和神经退行性变等过程。它还可分解细胞骨架蛋白及质膜附近的其他蛋白。Calpastain可抑制calpain的活性，同时还抑制其与质膜的结合。

突触结合蛋白（synaptotagmin )：细胞内Ca2+的升高可以促进神经元和内分泌细胞的递质或分泌物的胞吐释放，这一过程需要Ca2+敏感蛋白的介导。Synaptotagmin为分泌囊泡表面Ca2+敏感蛋白之一，它是一个跨膜蛋白，含有两个C2结构域，可与生理状态下低浓度的Ca2+结合。

DAG激酶：DAG是PLC分解PIP：的产物之一，可激活蛋白激酶C(PKC)。DAG存在时间短，迅速被二酞甘油激酶( diacylglycerol kinase )磷酸化为磷脂酸化物（phosphatidate)。 DAG激酶家族的8个成员中，a、β和γ等都含有EF一手形模体，且为Ca2+依赖的。

恢复蛋白（recoverin) ; Recoverin是脊椎动物视网膜的Ca2+传感蛋白，可促进。GMP的重合成、Ca2+通道的重开放、暗状态的恢复，以及缩短明适应的时间。Recoverin与Ca2+结合后，可以抑制视紫红质(rhodopin）激酶，从而调节光感受器视紫红质的磷酸化状态。

细胞骨架蛋白：细胞骨架蛋白的主要功能是维持细胞的形状和运动功能。几乎每种细胞的功能都伴随着细胞骨架的重排。在非肌肉细胞中，微丝的重排由多种蛋白控制，其中部分对于胞质Ca2+的浓度变化十分敏感，如。一actinin和凝溶胶蛋白（gelsolin)。