配体与受体结合后，受体发生二聚化，进而引起RTK自磷酸化，其中TK结构域中活化环（activation loop, A环）上的Tyr残基自磷酸化对于激活原来被自身抑制的酪氨酸激酶活性最为关键。

但EGFR亚家族TK活性的激活并不依靠A环中Tyr残基磷酸化。

下面以胰岛素受体激酶( IRK）为例，说明酪氨酸激酶结构域活化的机制。IRK是一个异四聚体RTK，其TK区具有两个相似的叶片结构。活化的TK呈现一种小叶间闭合的构象，未活化的TK小叶间呈现开放的构象。

胰岛素与受体细胞外侧结合后，细胞内侧的TK被激活，细胞内侧的7个酪氨酸残基发生自磷酸化。其中活化A环结构中3个酪氨酸残基发生自磷酸化，诱导产生了剧烈的构象变化，形成活化构象。其起始部位的Asp1150可与一个Mg 2 +（与ATP形成盐桥）配位，从而帮助ATP定向。A环磷酸化的Tyr残基与多个残基存在相互作用以稳定A环的活性构象。在活化构象中，去除了底物结合的位阻，结合位点及催化底物的位点处于合适的位置。

未活化状态下的A环构象是相当易变的，推测在体内A环可能处于不同构象的平衡中，其中一部分构象阻碍了底物（蛋白和／或ATP)的结合，另一部分不阻碍。当配体不存在时，A环主要处于抑制构象而妨碍底物的磷酸化；当受体与配体结合而互相靠近时，平衡向另一侧移动，以允许受体胞内分子间磷酸化的发生；而A环磷酸化后，此平衡将显著向不阻碍底物结合的一侧移动。

尽管非活化状态的TK区呈现不同的构象，磷酸化后都转变为类似的活性构象而激活。这一转变包括两方面：①底物（包括ATP和底物蛋白）结合空间阻碍的移除；②与底物结合及催化作用相关的残基的正确排布。