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P13K的结构及分类

发布时间:2015-09-11 00:00 作者:中国标准物质网 阅读量:1412

通过克隆筛选的方法,目前已发现很多具有3-磷酸化作用的酶(图10. 2). P13 K家族可分为3类,它们有不同的底物和多种多样的调节方式,但都含有4个同源区域,这4个区域中激酶结构域是最保守的。

第I类PI3K

第I类P13 K磷酸化PI、PI(4) P和PI (4,5) P2(是P13 K的最佳底物)。这类酶由两个亚单位组成的异源二聚体,一个调节亚单位(p55或p85)和一个催化亚单位(p110),且每个亚单位都存在着多种形式,如p85亚单位有a、β和γ,而p110亚单位有a、β、 δ和γ等。

PI3 K的p85亚单位均含有N端SH3结构域、RHO结合域/断裂点簇集区(breakpoint cluster region, BCR)同源区、C端SH2区及连接区(图10. 3A)。p110有6个依次排列的结构域:N端p85结合域(p110γ无此结构域)、Ras结合域(RBD)、富脯氨酸区(与含SH3结构域的蛋白发生作用)、HR3区(C端包含碱性亮氨酸拉链样结构域bZIP) ,HR2区(亦称PIK结构域)及C端HRI区(催化结构域)。HR3区、HR2区和HRI区均属于P13 K同源区(homology region, HR) 。HR3区与膜结合有关;HR2区与底物的递呈(presentation)有关;HR1区为激酶区,催化肌醇脂第3位经基磷酸化。pl10与蛋白激酶同源,且本身既具有Ser/Thr激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。I型PI3 K可被具有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的膜受体和非膜受体如Src等蛋白激酶激活。

只在哺乳动物细胞中发现有p110γ催化亚基的存在,而且是I类B酶的唯一成员。它有自己的调节亚基,p101,这是一个没有明显同源序列的蛋白。更为重要的是p110γ能被G蛋白的βγ亚基调节。目前尚不清楚与p101相连是否是这个调节反应所必需的。I类P13 K对上游不同的信号反应,具有不同的功能。这一点在巨噬细胞上有很明显的表现,即不同亚型调节不同的细胞反应。如集落刺激因子-1 ( colony stimula-ting factor-1)引起的促有丝分裂信号(DNA合成)是由p110a介导的,而肌动蛋白重组和细胞迁移则需要β和δ亚型的参与。

第Ⅱ类P13K

这一类P13 K有3个成员,即PI3 K IIa、β和γ亚型。PI3 K IIa、β和γ对PI和PI(4)P有底物特异性,它们都是单体(170-210kD),其激活机制目前尚不清楚。II型P13 K自N端到C端依次排列着富含脯氨酸区、Ras结合区、HR3区、HR2区、HRl区、PX结构域及C2结构域。

第Ⅲ类PI3K

Ⅲ型P13 K是酵母基因产物VPS34 (vacuolar protein sorting mutant)的人类同源物,由调节亚基p150和豆寇酞化的催化亚基p100组成异二聚体,只能把PI磷酸化为PI (3)P。与酵母中的酶相似,人类P13 K Ⅲ紧紧地与调节亚单位(VPS15同源物)相连,是一种丝/苏氨酸激酶,它既能磷酸化又能招募催化亚单位到细胞膜上。因为单磷酸化产物PI(3)P存在广泛,且它的浓度水平在细胞受到刺激后也不会发生明显的变化,因此,Ⅲ型P13 K很可能只是一个管家激酶而不在信号转导中发挥作用。

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