有机磷酸酯是一类非常重要的化合物，它既是大多数重要代谢过程的中间体，也是一些生物过程中的化学信息物质。尽管在生物化学中起着极其关键的作用，但这类化合物在生物体内极不稳定，寿命很短，它们会自然地或在体内普遍存在的磷酸酯酶作用下发生水解反应。为了能使这类磷酸酯化合物在药物中作为生物活性物质得到应用，分子中不稳定的磷酸酯键必须得到稳定化作用。

烷基膦酸是一类相当稳定的磷酸酯类衍生物，在它的分子中，亚甲基取代了原来的氧原子。和氧原子相比，亚甲基的立体位阻稍大，烷基膦酸的酸性(特别是第二级电离pKa)比相应的磷酸单酯要小得多。亚甲基和氧桥的极性也并不匹配。

于是Blackburn和McKenna及Shen提出以α-氟代膦酸来作为更好的磷酸酯类化合物的模拟物：其特别之处在于，α-氟代甲基膦酸的第二级电离的pKa数值和磷酸酯的相当接近(“等酸体”)，而α,α-二氟甲基膦酸分子的静电势能面和磷酸酯相当一致(“等极体”)(图9.9)。和甲基膦酸类化合物不同，α-氟代甲基膦酸同时也可以作为氢键的受体

图9.9  对水解和酶催化降解都很敏感的磷酸基，可以用其相应的生物等位体—甲基膦酸及它们的一氟和二氟取代的类似物代替。磷酸基团的酸性(第二级电离常数pKa)和它的“等酸体”α-一氟代甲基膦酸相符，而α,α-二氟甲基膦酸是它的“等极体”

这个概念并不仅仅局限在简单的链状烷基膦酸类化合物中[如：磷酸烯醇丙酮酸的衍生物是5-烯醇丙酮酸莽草酸-3-磷酸(EPSP)合成酶的抑制剂]，同时它也可以拓展到环状的膦酸类化合物中巨如：环状磷酸肌醇衍生物是磷脂酶C的抑制剂和过渡态的衍生物[(嘌呤核苷磷脂酶(PNP)]抑制剂](图式9. 22)。

图式9.22  α-氟代甲基膦酸的磷酸烯醇丙酮酸的衍生物[5-烯醇丙酮酸莽草酸-3-磷酸(EPSP)合成酶的不可逆抑制剂]、环状磷酸肌醇衍生物(磷脂酶C的抑制剂)和嘌呤核苷磷脂酶(PNP)反应的中间体

一些在生理条件下不稳定的活泼中间体，也可以通过一些含氟的生物电子等排体基团进行模拟。如含氟烯烃衍生物已成功地被用做了类固醇羰基化合物中烯醇的模拟物，使孕烯醇酮的衍生物(Z和E式)成了很好的类固醇C₁₇₍₂₀₎裂解酶的抑制剂。图式9.23所示化合物，通过阻止雄性激素的生物合成，是治疗前列腺癌的药物。

图式9.23  含氟烯烃作为孕烯醇酮分子中各种烯醇式的模拟官能团，是潜在的抗前列腺癌的药物。其作用机制是通过抑制类固醇C₁₇₍₂₀₎裂解酶的活性，阻止C₂₁-孕酮转化成C₁₉-雄性激素的反应

一个生物电子等排体模拟的极端例子，是同时将分子中几乎所有的氢原子和羟基都用氟原子来代替。图式9.24中所示的多氟取代糖的类似物，这是个很好的“含极性疏水物质”的例子，这个概念由DiMagno和其同事首先引入。和糖化合物相比，该化合物的可极化性很低，但有很好的亲脂性，而它的形状和静电荷分布与糖也非常接近。很明显，这类“具有一定的挥发性和甜味的，可结晶的物质”(不幸的是，到目前为止还没有测试报道)和糖类化合物有很多的共同之处。但它穿过红血球细胞膜的速度比糖要快得多，显示其与特定的葡萄糖转运蛋白有很好的亲和性。

自从DiMagno和其同事首次报道以后，出现了很多关于氟代(少氟或多氟)糖的合成和生物化学方面的研究的报道。

生物电子等排体模拟也开辟了一条多肽作为药物的可能途径。由于以天然氨基酸分子组成的多肽和蛋白质在体内会很快被水解和代谢，这大大限制了它们作为药物尤其是口服药物的应用。然而多肤作为高效的抗微生物的药物的吸引力也越来越大。在多肽分子中引人氟原子取代基可能会起到两方面的效果：一方面含氟的多肽类似物对水解蛋白酶有一定的抑制作用，从而延长了它的代谢时间(图式9.25)；另一方面多氟代的边链能够稳定一些特定的蛋白质结构。特别是决定蛋白质生物学功能非价键的二聚或多聚结构，可以通过多氟代的非天然氨基酸分子间的亲氟的相互作用而得到大大的加强(图式9.26)。

图式9.24  多氟取代糖的类似物(框内)，同时用氟原子来模拟氢原子和羟基，被认为以与糖相似的穿透机制穿越红血球细胞膜

图式9.25  含氟多肽类似物增加了其代谢稳定性

图式9.26  天然氨基酸的含氟类似物(a)及它们的应用例子。(b)分子中六氟亮氨酸基团分子间的亲氟相互作用促进了抗微生物药物不粘肽(fIuorogainin-1)二聚体的形成。(c)鸡绒毛蛋白一端的35个残基的折叠方式是通过分子中的3个苯丙氨酸残基的紧密作用而稳定的。这种相互作用，可以通过引入五氟苯基或四氟苯基的苯丙氨酸类似物而得到大大加强。