取代或者功能化的哒嗪在无机、有机和药物化学领域发挥着重要作用[1].作为药用活性化合物的结构成分,哒嗪环也是多巴胺能、胆碱能、类胆碱能和金属配合物的组成元素[2,3].此外,哒嗪还是构建其他杂环化合物[4]和物理有机化学[5]中的重要中间体,其在肽产业中也被作为一种新型α-螺旋模拟物进行探索[6].考虑到众多哒嗪衍生物的广泛应用价值,构建经济、简洁而高效地合成哒嗪衍生物的方法有重要的研究意义.已报道的合成方法包括经典的杂环形成反应、嵌入式环缩合反应、分子内缩合[7,8]和环加成反应.其中,1,2,4,5-四嗪和富电子的亲二烯体的反应是发展的最为成熟的逆Diels-Alder反应.
     然而,目前的研究方法仍有部分缺点亟待完善,如反应条件苛刻、操作不便、工艺复杂[9]、使用微波等替代能源[10]以及产物产率低等,这些都为工业化生产带来困难.最近,谢合新等[11]提出了一种通过脯氨酸催化酮和1,2,4,5-四嗪反应直接合成哒嗪的方法.这种方法无疑给合成哒嗪带来了新见解,但是该合成方法使用了大量的有机溶剂,并有一定量的副产物生成,这些都不符合原子经济性理念的要求.由于具有优异的物理化学性质[12,13],近年来,离子液体作为“绿色介质”代替挥发性有机溶剂或有毒催化剂,在有机合成反应中得到广泛应用.此外,随着离子液体特别是咪唑类离子液体的大规模商业化生产,离子液体在有机合成反应中的应用也更经济可行.前期的研究已表明,溶剂和催化可以显著影响逆Diels-Alder反应的进行.将离子液体作为反应介质应用于逆Diels-Alder反应中,可克服上述传统哒嗪衍生物合成方法的缺点.但是,目前很少有离子液体在哒嗪衍生物合成反应中应用的报道。
     我们课题组[14～16]长期以来致力于离子液体中绿色有机合成反应的研究.作为前期工作的延续,此次我们选取了七种代表性的离子液体,1-丁基-3-甲基咪唑溴盐([Bmim]Br)、1-丁基3-甲基咪唑四氟硼酸盐([Bmim]-BF4)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([Bmim]PF6)、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([Bmim]HSO4)、1-丁基-2,3-二甲基咪唑溴盐([Bm2im]Br)、1-丁基吡啶溴盐([Bp]Br)和1-丁基-2-羟甲基-3-甲基咪唑溴盐([Bhmim]Br)作为溶剂和催化剂,考察其在1,2,4,5-四嗪和一系列亲二烯体的环加成反应中的应用.实验结果表明：1-丁基-3-甲基咪唑阳离子的离子液体能显著加快反应速率(反应时间从13d缩短至6h)和改进产物的产率(由64.0%提高到85.5%).离子液体使用六次以后,仍能保持良好的性能,产物产率没有明显的降低.此外,我们还进一步研究了离子液体在哒嗪衍生物合成反应过程中的作用,并提出可能的催化机理。
     1结果与讨论
     Sauer等[17]曾报道过1,2,4,5-四嗪与苯乙炔在传统有机溶剂中1,4-二氧六环里的反应,产率为64.0%(表1,序号1).我们也分别研究了1,2,4,5-四嗪与苯乙炔在六种不同离子液体中的产率,以做比较.从表1可以发现,与1,4-二氧六环相比,1-丁基-3-甲基咪唑阳离子的离子液体和[Bhmim]Br(Table1,Entries2～5,7)中产物的产率提高了近30%,反应速率大大提高,反应时间从13d缩短为6h.而离子液体[Bm2im]Br和[Bp]Br中的产率相对较低,分别为78.2%和62.5%.我们认为1-丁基-3-甲基咪唑阳离子的离子液体在反应中发挥了溶剂和Lewis酸催化剂的作用,即它们的阳离子[Bmim]+二号位碳上的氢原子与四嗪形成氢键,[Bhmim]Br中的羟甲基也能与四嗪形成氢键,降低了反应能量,而[Bm2im]Br中二号碳上的氢原子被甲基所取代,四五号碳上的氢原子与四嗪形成氢键的能力相比二号碳上的氢较弱,所以产率有所降低,[Bp]Br的阳离子无法与四嗪形成氢键,它仅起到极性溶剂的作用,故反应产率最低.这也与先前文献的报道结果相符[18].1-丁基-3-甲基咪唑阳离子的离子液体中,[Bmim]PF6具有疏水性,这给收集产物和回收离子液体带来困难;[Bmim]BF4和[Bmim]HSO4的合成均是从中间体[Bmim]Br经过阴离子交换然后进一步纯化得到,[Bhmim]Br也是在[Bmim]Br的基础上与多聚甲醛反应制得的,这些都增加了离子液体的合成成本.故我们选取一步即可制备的[Bmim]Br为1,2,4,5-四嗪和苯乙炔反应的标准溶剂,进一步优化反应条件.其他条件相同时,离子液体的使用量不同,反应产率也有明显的变化(表1,序号5～7).[Bmim]Br的使用量为5mmol时,产物产率反而降低了,这是因为过量的离子液体会与1,2,4,5-四嗪形成氢键,降低了1,2,4,5-四嗪的浓度[19]。