综合以上实验结果,我们以5a在氘代DMF中的反应为例提出了1-胺甲酰基环丙基烯胺酮类化合物5与Vilsmeier型试剂反应的可能机理,如Scheme9所示.首先,氘代DMF在Tf2O作用下行成Vilsmeier型亚胺盐Int-17;Int-17区域选择性地使底物5a的酰胺氮原子甲酰化成为中间体Int-18;Int-18经历串联的分子内环合和环丙基羰基扩环反应后成为亚胺阳离子中间体Int-21;Int-21水解脱去二甲胺后得到产物[D]-26a。
      2.3β-氧代酰胺衍生的烯胺酮类化合物的Vilsmeier反应
     烯胺酮是指具有N—C＝C—C＝O共轭体系的化合物[27].由于兼具烯酮的亲电性和烯胺的亲核性,烯胺酮在有机合成尤其是杂环化合物的合成中得到了广泛的应用[28].在研究基于β-氧代酰胺衍生物的杂环化合物合成新方法过程中,我们获得了一类新颖的具有二氢吡喃结构单元的烯胺酮类化合物6.考虑到该类化合物的分子内具有易与Vilsmeier试剂反应的胺基和乙酰基,我们[14]考察了该类化合物的Vilsmeier反应.通过一系列的条件筛选,发现烯胺酮类化合物6可以在80℃的PBr3/DMF体系中高效地转化为3-溴丙基-5-甲酰基4-溴吡啶-2(1H)-酮化合物27(Eq.6);而在同样条件下的POCl3/DMF体系中,反应生成的是含有相应目标产物27的复杂混合物,但该反应在室温下进行却可以较高的收率获得相应的3-氯丙基-5-甲酰基4-氯吡啶-2(1H)-酮化合物27。
     在反应机理方面,通过控制底物6a与PBr3/DMF的反应获得了中间体28a和产物27a(Scheme10),中间体28a可继续在PBr3/DMF体系中高产率(91%)地转化成相应的产物27a.这表明烯胺酮类化合物6在Vilsmeier体系中首先发生的是二氢吡喃结构单元被卤离子进攻的开环反应,生成中间体α-卤丙基-β-氧代酰胺28;中间体28与Vilsmeier试剂反应得到终产物27的机理与化合物2的Vilsmeier反应机理(Scheme3)类似,在此不作详细讨论。
      接下来,我们探讨了烯胺酮类化合物6在POCl3/CH2Cl2体系中的反应性[29],结果与上述的Vilsmeier反应截然不同,在体系中高收率地获得了环磷酰氯类化合物29,推测反应经历了二氢吡喃开环及分子内成环反应过程,如Scheme11所示.这再次表明POCl3单独作为试剂使用时与POCl3/DMF组成的Vilsmeier试剂具有不同的反应性质.反应中获得的环磷酰氯29可以很容易地与醇或胺发生磷酰化反应,生成环磷酸酯或环磷酰胺衍生物.环磷酰胺衍生物曾被报道具有抗肿瘤药物活性[30],我们发展了一条环磷酰胺衍生物的高效制备新途径。
     3结论与展望
     自从Vilsmeier反应在1925年被Vilsmeier等首次报道以后,由于其具有成本低廉且反应条件温和等优点而迅速成为有机合成中构建碳碳键或碳杂原子键的简便而高效的手段.近半个世纪以来,随着人们对Vilsmeier试剂和Vilsmeier反应机理的充分研究,Vilsmeier反应在杂环化合物合成中的应用也越来越广泛,从而推动了杂环化学的发展.本文总结了我们在基于β-氧代酰胺衍生物的Vilsmeier反应合成多官能团化杂环化合物方面的研究,由于β-氧代酰胺衍生物的多样性,它们的Vilsmeier反应为许多传统方法不易得到的杂环化合物提供了非常实用的合成方法,通过控制反应条件,可以选择性地在杂环上引入醛基、不同活性的卤素等官能团,为进一步的基团引入、结构修饰、杂环的构建以及具有生物活性的天然产物、药物的设计合成开辟了新的道路.近年来,一些新型Vilsmeier试剂的发现与运用为Vilsmeier反应的研究提供了新的方向[34],随着研究的深入Vilsmeier反应必将在有机合成化学中获得更为广泛的应用。