2.卤素交换法

2.1少氟芳杂环精细化学品

卤素交换主要是芳环上的氯与氟交换。单取代的氯原子如在其邻位和对位存在硝基、氰基或三氟甲基时，则被活化而可以与碱金属氟化物进行氯-氟交换，反应通常是在非质子极性溶剂中进行。例如：

常用的溶剂有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯酮和环丁砜等，也有添加相转移催化剂的。氟化盐的活性依次为CsF>KF>NaF>LiF，而以氟化钾最为实用。

表4-7列出一些含氯的硝基苯衍生物用KF-溶剂氟化反应的结果。

工业上采用间歇或半连续的Halex方法生产硝基氟苯，工艺流程如图4-2所示。将粉状无水氟化钾与带有活化基团的氯芳烃按摩尔比为1:1配料，在大量溶剂(二甲基亚砜或环丁砜)中充分混合，加热至150～250℃, 48h后，反应完成90％，然后滤去碱金属氯化盐(KC1)，并用蒸馏法收集氟化产物。生产中如何提高溶剂回收率以及用HF处理KCl再生KF对降低成本甚为重要。

卤素交换方法具有原料容易得到、反应简单和专一性高等优点。为了提高产率和使反应条件更为温和，还可采用喷雾干燥的KF和四苯基季鏻盐Ph₄P⁺HF₂^-。

表4-7 各种含氟的硝基苯衍生物KF氟化反应结果

注：DMF—二甲基甲酰胺，DMSO—二甲基亚砜。

图4-2 Halex方法生产硝基氟苯的工艺流程图

1-反应器；2-蒸馏塔；3-冷凝塔；4-干燥器；5-产品精馏塔；

6-产品贮槽；7-尾气冷凝器；8-贮槽

2,6-二氯苄腈经氯-氟交换后可转化成许多有用的含氟中间体，例如：

卤素交换反应也用于杂环有机化学品的氟化，例如2-氯吡啶与KHF₂在315℃反应4h，可得到产率为74％的2-氟吡啶。2,4-二氯吡啶在环丁砜中以KF处理生成2,4-二氟吡啶。2,6-二氯吡啶在无溶剂情况下与KF于400℃加热18h，得到2,6-二氟吡啶，产率达80％。

2.2多氟和全氟芳杂环精细化学品

全氟芳烃采用热解方法制得，例如：

用CoF₃彻底氟化方法制得全氟环脂烃和含少量氢的多氟环脂烃，再用碱液处理和铁粉脱卤反应相结合，合成了一系列全氟芳烃。例如：

这种对芳烃的饱和氟化并再重新芳构化的合成过程，虽然生产成本很高，但在当时进行了扩大试验，提供一定批量的各种全氟和多氟芳烃，为开展这类化合物的基础研究(物性、反应、应用等)创造了条件。直至较为经济的卤素-氟交换法通过不断改进达到商品化生产要求后，上述合成方法才会淘汰。

在非质子极性溶剂中用KF对六氯苯的氟化，在150～250℃回流温度下反应6～36h，通常得不到全氟化产物，而生成取代度不等的、多种异构体的氟氯苯混合物。各种不同溶剂对产物的组成有很大差异，如表4-8所示，使用环丁砜可得到较高产率的五氟-氯苯以及四取代氟化产物和三取代氟化产物。

表4-8 六氯苯在不同溶剂中用KF的氟化结果

值得注意的是无溶剂存在下的氟化结果，将C₆C1₆与无水KF混合物在压力釜中加热至450℃(压力1.03MPa)，可得到包括六氟苯在内的混合产物，反应式如下：

氟取代稍低的高沸点馏分可再行氟化。五氟-氯苯用更强力的CsF氟化，六氟苯的产率可提高至42%。六氟苯很容易进行亲核取代，由此可得到带有功能基团的全氟芳烃。

带有氰基的全氯苯，用KF氟化时，功能基可保留，例如从四氯邻苯二甲腈制得四氟邻苯二甲腈，产率69％。两个氰基可再转化为其他双功能基的全氟衍生物。

全氟杂环和稠环芳烃也可用卤素交换反应由相应的全氯化物制取，例如：

含有三个氟取代的嘧啶和三嗪杂环是合成活性染料的重要原料，可从相应的多氯化物制得，曾以SbF₃C1₂作氟化剂，三氟三嗪的产率为71％。工业生产则可用HF或NaF进行卤素交换，反应式如下：

利用全氟和多氟苯的亲核反应特性，选择适当的带有两个亲核基的试剂，经环化缩合可得到一系列苯并杂环的含氟衍生物。例如：

相关链接：氟芳杂环精细化学品的合成原理与生产工艺（一）