北京普天同创生物科技有限公司
芳环化合物上的吸电子基团可增加芳环上其余氢原子的热力学酸度。它们可被强碱(如LDA, Buli)或超强碱(如BuLi-KOtBu)所攫取,形成芳基金属化物。金属原子(通常是锂原子)被带有孤对电子的邻位基团的静电作用和给电子相互作用所稳定(图式2.54)。我们所观察到的某些带有适当取代基的芳环化合物的选择性邻位金属化反应,通常是由动力学驱动引发的。对于联苯体系,位置导向效应使得锂化反应也无例外地发生在相邻苯基的邻位。
图式2.54 带有吸电子取代基的芳环化合物发生定向的邻位锂化反应(X=CONiPr2、OMe、NMc2、F、OCF3)。反应产物受到具有孤电子对的基团X与邻位锂的相互作用而稳定
图式2.55 氟苯的邻位锂化及随后消去LiF生成苯炔
图式2.56 通过含氟苯炔合成含氟萘衍生物
定向的邻位金属化反应可由烷氧基或二异丙氨基等基团所引发,它们通过σ-供电子作用来稳定金属一有机物种。氟原子也是一个高效的邻位导向和增强邻位质子酸性的取代基。许多芳基锂在室温甚至更高温度都是稳定的,但邻氟芳基锂只能存在于低温。若超过-30℃即剧烈分解成相应的苯炔和LiF(图式2.55)。反应的动力是生成高晶格能的LiF(247kcal·mol-1)。
通过消除LiF生成笨炔的方法已被应用于一些含氟萘衍生物的合成上,这类化合物用其他方法是很难制备的(图式2.56)。
邻位金属化不仅对于含氟芳烃衍生化是一个很有价值的合成工具,芳基锂本身也能转化为许多有用的合成中间体。通过选择适当的碱和溶剂可将卤代芳烃进行一系列高选择性的化学转化,这是其他方法所难以做到的(图式2.57)。
图式2.57 通过选择不同的碱一溶剂组合对含氟芳烃选择性衍生化。如有额外的稳定化作用,如两个邻位氟原子,则该化合物还会发生金属交换反应[(b)和(c)]。选择适当的溶剂,这种倾向有时候(c)也可被抑制邻位金属化反应有时会发生金属交换反应,即所谓的“卤原子迁移”从而导致一些非常特殊的意外反应产物生成。起始的没有(或仅有一个)邻位导向基团的金属化产物,通过金属交换后,可以得到带有两个可提供稳定化作用邻位基团的产物。在具有较强配位能力的溶剂如THF中更有可能产生这种影响。若反应介质改为乙醚,则会导致有机金属物种高度簇集并降低其反应活性,因而抑制了金属交换反应。
有时候,由于不同取代基团的邻位导向作用强弱顺序问题,难以直接得到所希望的取代产物。在此情况下就要采用保护基团的策略,暂时屏蔽中间体产物中酸性最强的部位。三甲基硅基是一个非常方便的保护基团,反应后它又很易被无机氟化物除去(如在DMF中使用CsF)(图式2.58)。
图式2.58 利用三甲基硅基保护基,由邻氟三氟甲苯经过几步化学转化,合成含氟液晶化合物
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