由于代谢降解速度太快，限制了许多药物在临床上的应用。在这种情况下，最好结果是导致药物的疗效的降低，同时也增加了肝和肾的负担。而另外更糟的情况是，药物看起来已经代谢，但由于产生了有毒的或能诱导有机体突变的物质，根本就不能在临床上的应用。

在这种降解过程中，大部分是通过细胞色素P450系列酶氧化代谢进行的。对于一些富电子π电子体系(如含有芳基或烯基的底物)，很容易发生通过细胞色素P450催化的氧化反应，而生成环氧化合物。通常这些环氧化合物是潜在的亲电试剂，和与许多亲核试剂(如核酸、胺或硫醇)发生反应，插入DNA分子中。这样的代谢过程是使许多稠环芳烃化合物产生诱导有机体突变的主要诱因。

在卤代芳烃的氧化过程中，经常发生一个被称为NIH重排的反应。在NIH重排反应中，卤素原子发生1,2-迁移，使原来卤素取代的位置，转化为酚羟基(图式9.9)。

图式9.9  在芳烃的氧化中，通过亲电的环氧中间体，生成酚产物。卤代芳烃在这个过程中，发生了所谓的NIH重排，即卤素原子发生1,2-迁移

P450参与的另外一些代谢过程包括含有活泼氢的脂肪族化合物的氧化羟基化反应和芳基甲醚或芳基甲胺类化合物的氧化去甲基化反应。

通过在底物中引入氟原子，选择性地阻止一些我们不希望发生的代谢途径，只发生一些能够导致药物前体转化为我们希望的生物活性物质的代谢过程，从而使药物的设计更加理性(图式9.10和图式9.11)。

肿瘤抑制剂埃博霉素(Epothilone)含氟类似物的合成是最近一个通过选择性阻止氧化代谢过程设计药物的成功例子。在这个过程中，通过将双键位置上的甲基(X)换成强吸电子的三氟甲基，使原来易发生氧化反应的双键的反应活性大大降低(图式9.12)。

图式9.10  在阻止胆固醇吸收的口服药物的设计中，利用氟原子的取代，阻止了不希望发生的代谢过程。从而发现了新药SCH58235，其药效比用传统方法设计的药物SCH48461的疗效高50倍(ED₅₀表示仓鼠肝内胆固醇酯的减少量)

图式9.11  代谢导向的口服药物凝血酶抑制剂的优化过程。在所有的修饰方法方法中，对先导物(上)的选择性氟化，使它的药效有了显著提高

很多其他的代谢降解过程，是通过形成过渡态碳正离子或是经过一个具有高正电荷密度的碳中心的过渡态来进行的。通过这种机理发生的反应包括：酸催化的缩醛、缩氨基醛或烯醚的水解反应；通过氢负离子转移的醇氧化成酮的反应等。

图式9.12  肿瘤抑制剂埃博霉素(Epothilone)(X=CH₃)的三氟甲基类似物(X=CF₃)有很强的专一抑制肿瘤的活性，同时通过引入三氟甲基基团，减少了由C₁₂-C_l3的双键的氧化代谢而引起的其他非专一的副作用

我们可以通过不同的水解代谢机理来钝化凝血噁烷A2(图式9.13)，环前列腺素(图式9.14)及许多核二苷类药物的反应活性。氢化可的松代谢钝化的第一步，是通过氢负离子转移机理进行的11位β羟基氧化成羰基的反应(图式9.15)。

图式9.13  凝血噁烷A₂(X=H)的二氟衍生物(X=F)代谢水解反应，比凝血噁烷A₂本身慢108倍。它是由于在召位上引入了氟原子，降低了水解中间体(框内)碳正离子稳定性所致

图式9.14  二氟二去氢环前列腺素(X=Y=F)和氟去氢环前列腺素(X=F, Y=H)的代谢周期比环前列腺素(X=Y=H)长150倍。由于居氟代的影响，使双键质子化后的碳正离子(框内)的稳定性大大降低

图式9.15  在9α位引入氟原子，可使氢化可的松11β位羟基的氧化速率大大降低。在氧化反应中，11位碳上可能形成的部分正电荷，而氟原子的引入，使该具有部分正电荷碳原子的稳定性大大降低

通过在产生碳正离子中心碳原子的β位上引入氟原子，可以很方便地抑制这类反应的发生。由于氟原子强的吸电子诱导作用(-I_σ), β位碳原子的氟化，使碳正离子的稳定大大降低。

非氨酯(felbamate)是一个非常有效的抗癫痈的药物，但由于它有一些毒性的副作用，限制了其应用。一般认为，这个毒性和该药物在亲电代谢过程中生成2-苯基丙烯醛有关(图式9.16)。在这个代谢过程中，有可能经历了水解、氧化及氨基甲酸的消除等反应。如果在该分子苯基的苄位上引入一个氟原子，而生成氟代非氨酯(fluorofelbamate)，那么就不能再发生在前面代谢过程中的氨基甲酸的消除反应：从而就阻止了毒性物质2-苯基丙烯醛的生成，其使用的剂量就可以降到原来的1/5。

图式9.16  非氨酯的代谢过程会产生毒性物质2-苯基丙烯醛，但在氟代非氨酯的代谢过程中，由于阻止了氨基甲酸的消除反应，避免了毒性物质的生成

许多抗肿瘤和抗病毒的药物都是核苷类的衍生物，它们的靶分子是DNA或RNA的生物合成过程。通过5'位的代谢磷酸化反应，使核苷及其衍生物得到活化。另一方面，这类药物也可以被通过水解或PNP酶(嘌呤核苷磷酸化酶)作用的去氨基化反应所钝化。这个反应是通过形成碳正离子过渡态的S_N1机理进行的。如果在2'位上引入一个或两个氟原子(图式9.17)，降低碳正离子的稳定性，就可以阻止这个水解反应或PNP催化反应的发生。另外，氟原子的取向(核糖或树果胶糖类似物)，可以通过gauche效应来控制呋喃环的构象。

图式9.17  在2'位上引入氟原子，降低碳正离子的稳定性(b)，可以阻止核苷类似物的水解去氨化反应(a)。pH=1时，二去氢腺苷(X=H)的半衰期是35s，而它的2'位氟代类似物(X=F，作为逆转录酶的抑制剂)的稳定期可达20天。治疗膀胱癌的新药－吉西他滨(gemcitabine)(c)也因为同样的原因而被稳定化

含有三氟乙酰基或α,α-二氟亚甲基酮的蛋白酶抑制剂，是一个通过在特定部位引入氟原子，形成既影响代谢过程，又通过调整邻近反应区域的亲电性的作用方式的一个独特例子。这种可逆的抑制剂，使亲电的含氟羰基和目标蛋白质中的羟基形成了共价键的半缩酮(图式9.18)。

图式9.18  含氟酮蛋白酶抑制剂和目标酶不可逆地形成半缩酮

镇静剂酞胺哌啶酮的含氟类似物是另外一种全新的通过氟代而引起的代谢稳定化作用途径。酞胺哌啶酮又名反应停，是20世纪60年代上市的作为治疗妊娠反应的特效药。曾经引起了医药工业上一个最大的灾难，孕妇在某个特定时期服用后，引起了成千上万的严重致畸婴儿。后来发现引起致畸的是该化合物S构型的分子。而R构型的分子是没有这个副作用的。然而，由于在体内，R构型的分子会快速消旋，所以即使使用单一R构型的化合物，也不能避免上述副作用。酞胺哌啶酮还有一些其他的疗效，如治疗多发骨髓瘤和麻风病，而这些病并不需要在怀孕期间服用。但是开发一种不会消旋的、安全的酞胺哌啶酮类似物还是显得非常必要。而其中的一个策略就是把能够发生消旋的酸性氢原子用氟原子来取代(图式9.19)。

图式9.19  酞胺哌啶酮和它的不能消旋的含氟类似物