菲啶是一类重要的杂环化合物.由于这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性,其结构单元广泛存在于一些天然产物[1]、药物[2]和功能材料分子中[3].例如,白屈菜赤碱(Chelerythrine)和两面针碱(Nitidine)及花椒宁碱(Fagaronine)都属于菲啶生物碱[4],前者具有抗细胞毒素、抗菌等活性,后二者具有抗癌活性.因此,探索菲啶化合物的高效选择性合成方法在医药化学和材料科学领域中具有重要意义.在已报道的菲啶化合物的各种合成方法中,邻取代的二芳基化合物的分子内的环化为主要合成方法.目前,合成菲啶衍生物的分子内环化方法主要有:自由基环合法[5]、苯炔法[6]、多组分一锅串联法[6a,6b,7]、光化学法[8]、微波促进法[9]和过渡金属催化法[10]等.然而,在这些方法中,仍存在一定的局限性:如反应原料不易获得,反应条件苛刻,步骤较多,产率不高,不具有普遍应用性等.因此,探索高效、简便、条件温和的合成菲啶及其衍生物的新方法仍具有重要的意义.另一方面,N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb酰胺)是一类十分重要的酰基化试剂[11].这类酰胺与其它酰胺不同,它与金属有机试剂(如Grignard试剂)反应时生成的产物是酮而不是醇.目前,Weinreb酰胺已被广泛应用于许多天然产物及药物分子的全合成中[12].我们小组[13]对Weinreb酰胺的合成及应用也展开了一系列研究工作.为了进一步探索N-甲基-N-甲氧基酰胺的性质,扩大它在有机合成中的应用,我们选用与Weinreb酰胺结构类似的5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮为原料,使它与格氏试剂反应,希望得到相应的酮类化合物.但是我们发现:5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮化合物与芳基格氏试剂反应后得到的产物主要是6-取代的菲啶化合物,而不是所希望的酮类化合物(Scheme1).由于菲啶化合物是一些天然产物和药物合成的重要中间体,因此本文报道一种由5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮化合物与格氏试剂合成菲啶化合
      1结果与讨论
      1.1反应条件的优化
      我们首先将5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮(1a)(1equiv.)和溴苯(2a)(1.2equiv.)制成的苯基溴化镁试剂,在THF溶剂中室温搅拌.TLC监测反应结束后,得到了菲啶化合物3a(14%产率)和化合物4a(57%产率)(Scheme2).然后我们以化合物3a的合成为目标,对反应的物料比、溶剂和反应温度等条件进行了优化,结果列于表1.由于反应底物的溶解性不好,化合物3a的产率不高甚至反应不能发生;当用四氢呋喃(THF)溶解化合物2a,再分别加到乙醚和1,4-二氧六环制成的格氏试剂中,反应活性也不是很好.另外,反应温度对此反应也有一定影响(Entries13～16).当反应温度升高,化合物3a的产率下降,当反应温度降到0℃时,没有得到化合物3a.综上,我们确定生成3a的最优反应条件为:反应温度为室温,时间12h,溶剂为四氢呋喃,1a和溴苯的物质的量比为1∶5.
     1.2反应底物拓展
     在上述优化反应条件下,我们对此反应的底物进行了拓展(Eq.1)各种取代的5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮与苯基溴化镁和4-氯苯基溴化镁、4-甲基苯基溴化镁反应都可以主要得到目标化合物3(TLC显示仍有痕量的化合物4生成),但菲啶酮苯环上取代基的性质和位置对反应有一定影响(Entries1～7,10～11).当取代基R1为吸电子基团时,表现出较低的反应活性,而取代基R1为供电子基团时则表现出较高的反应活性.例如,当R1为甲氧基时,得到的菲啶化合物3d的产率可达90%(Entry4).当R1为甲基时,它在菲啶酮的9位比在8位上获得的产物产率高(Entries2～3)。
     另外,5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮与噻吩溴化镁试剂反应也可以顺利得到菲啶类化合物,但是反应产率明显降低(Entries8～9)。
     在研究中我们还发现,当5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮化合物与脂肪族溴代烃制成的格氏试剂,如乙基溴化镁、正丁基溴化镁、异丁基溴化镁在上述优化反应条件下反应时,得到的主产物只是把5-甲氧基菲啶酮的氮原子上的甲氧基脱去后的菲啶酮化合物4,格氏试剂中的烃基并没有出现在产物结构中(Eq.2)，通过TLC检测可知有痕量的化合物3生成.根据文献[14]可知,Weinreb酰胺在强碱作用下,可发生E2消除转变为N-甲基酰胺.当用烷基格氏试剂与5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮化合物反应时,得到的化合物4正是化合物1发生消除反应后的产物.这是因为烷基格氏试剂的负电荷比苯环及杂环的格氏试剂的负电荷更集中,不利于和化合物4的负离子进一步反应得到化合物3。
      2结论
      本文利用5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮及其衍生物和芳基格氏试剂反应,合成了一系列菲啶衍生物,并对反条件进行了优化筛选,得到了最佳的反应条件.该方法条件温和、操作简单,为合成菲啶衍生物提供了一种新方法.但是当用脂肪族格氏试剂反应时,只得到了将原料分子中甲氧基脱去后的菲啶酮类化合物.
      3实验部分
      3.1仪器与试剂
      红外光谱仪为AlphaCentauriFI-IR型仪器,固体采用KBr压片法,液体采用液膜法;核磁共振谱用BRUKERPTjxf790425AM400MHz型核磁共振仪测定,以氘代氯仿作为溶剂,TMS为内标;质谱用QP-1000AGC-MS测定,EI源;高分辨质谱用BrukerAPEXII傅里叶变换离子回旋共振质谱仪测定,ESI源;熔点测定用显微熔点测定仪测定,温度未校正.化合物1a～1i按照文献[15].方法自制,其它试剂均为国产分析纯级。
     3.2化合物3a～3i的合成
     于一50mL干燥两口瓶中,加入镁屑(0.2mmol),氮气置换瓶中空气后,再加入0.5mL干燥THF溶液,搅拌.将溴苯(或2-溴噻吩)(0.2mmol)先用针管滴入0.06mL,用电吹风加热,并使混合液保持微沸2min.再将剩余溴苯(或2-溴噻吩)用THF稀释后,用针管缓慢滴入至反应瓶,搅拌直至镁屑反应完全.然后,将3-甲基-5-甲氧基菲啶-6(5H)-酮(1a)(0.04mmol)的THF溶液,缓慢滴入上述反应体系中,室温搅拌.TLC检测反应完全后,向反应混合物中加入5mL饱和氯化铵溶液,搅拌10min,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,分出有机相,用无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后,进行柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝15∶1]分离得产物3a。
     3-甲基-6-苯基菲啶(3a):黄色固体,产率75%.m.p.103～105℃(文献值[16]107～108℃);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.10～8.02(m,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.60～7.48(m,5H),2.60(s,3H)。