在Node小组的这条路线中,有几点值得注意:(1)通过引入氨基酸衍生物作为辅基,利用氨基酸中的手性碳,先诱导生成一个比较刚性的五元环手性中心,然后再利用该手性中心对酚氧化偶联产物的失对称氧杂Michael加成反应进行远程诱导,高立体选择性地实现分子中手性全碳季碳的不对称构筑,其产率也通过对官能团的调整实现了比较大的提高;(2)这条路线总步骤只有14步,总产率达到了23%,非常的高效;(3)这条路线为通过酚的氧化偶联与失对称氧杂Michael加成反应实现不对称合成加兰他敏类生物碱提供了新的思路。
     3邻位手性碳诱导的不对称Heck反应构筑手
     性全碳季碳策略
     考虑到直接构筑手性季碳的难度,很多化学家选择先在位阻比较小的季碳的邻位(12a)引入手性中心,然后再通过12a手性中心诱导的不对称Heck反应生成所需要的手性季碳中心,这一策略应用非常广泛.3.1Trost小组以及Ojima小组的工作:手性源于不对称催化烯丙化反应2000年,Trost小组[19]采用自己发展的钯催化的不对称烯丙化反应在分子内引入手性,然后利用该手性中心的立体诱导作用通过Heck反应构筑手性季碳,最终实现了(－)-加兰他敏的不对称全合成(Scheme4).
     首先,该小组细致地研究了一步钯催化的不对称烯丙基烷基化反应,利用手性1,2-二苯基乙二胺衍生物20作为手性配体,在金属钯试剂的催化下18和19发生不对称烯丙化反应以较高收率和88%的ee值得到了21,引入了分子内的第一个手性中心.然后把醛基和酯基用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原为羟基并保护为叔丁基二甲基硅(TBS)醚得到22.22在金属钯试剂的催化下发生Heck反应得到23,通过第一个手性中心的邻位诱导作用实现了手性全碳季碳的构筑.23完全脱去硅保护基并选择性地把苄位羟基氧化为醛得到化合物24.24与甲胺缩合,并将生成的亚胺还原为胺,再发生N-叔丁基氧羰基(Boc)保护得到化合物25.将25中的羟基通过Dess-Martin氧化为醛基再发生Wittig烯化反应得到碳链延长的化合物26.26在酸性条件下脱去Boc保护基并将烯醇甲醚水解为醛后便可发生关环反应生成半缩醛胺,再将半缩醛胺用氰基硼氢化钠原位还原即可得到四环产物27.接下来作者进行了多种尝试,希望通过烯丙位氧化引入烯丙位的羟基,但未获成功.最后,不得不通过冗长的步骤以较低的收率得到了(－)-加兰他敏.这样,这条路线一共用了14步,总产率为1.5%,关键中间体21的ee(对映体过量)值为88%.Trost小组[20]并不满意这样的结果,于2002年又对此路线进行了进一步改进,如Scheme5所示:从与上一路线相同方法得到的21出发,将醛基保护为二甲基缩醛并将酯基还原为羟基得到化合物30.30中的羟基通过改进的Mitsunobu反应以及酸性条件下水解可以得到31,值得一提的是,经过重结晶操作,31的ee值可以提高到96%.然后31经过分子内邻位手性诱导的Heck偶联得到氢化二苯并呋喃结构32.随后32经过一步二氧化硒氧化即可以57%(基于回收原料所得收率为64%)的收率引入烯丙位羟基得到33,引入羟基的立体选择性比较好,所需构型和不需要的构型比例为10∶1.这两种构型的产物不用分离,直接通过一步一锅煮的操作依次发生醛胺缩合、亚胺及氰基还原后缩合为半缩醛胺、半缩醛胺还原就可以合上含氮七元环以62%的收率得到光学纯的(－)-加兰他敏,同时得到的还有少量(－)-加兰他敏羟基位置的差向异构体.
     对比Trost小组较早的方法,从关键反应看,Trost小组发展的这条新的路线与前面的路线一样都是由钯催化的不对称烯丙化反应引入手性,然后通过Heck反应构筑季碳;但是从新的路线引入烯丙位羟基的方法以及整条路线的效率来看,新方法要远远优于较早的方法:以相同的原料出发新的路线一共用了8步,总产率为14.8%;同时新路线中通过对中间产物31的重结晶操作,可以将产物的ee(对映体过量)值提高至96%.Trost小组的工作非常具有代表性,通过一步催化的不对称烯丙化反应引入季碳邻位的手性中心,首次将手性源的使用控制到催化量的级别,大大提高了手性源的经济性.同时利用邻位手性诱导的Heck反应构筑手性季碳中心,也为加兰他敏类生物碱的不对称合成提供了全新的思路,具有非常重要的意义.
     2013年,Ojima研究小组[21]在Trost路线的基础上,提高了不对称烯丙化的对映选择性(97%ee),并在形式上完成了对(－)-加兰他敏的不对称全合成.如Scheme6所示,采用手性双酚型二氧膦化合物38作为配体,在金属钯试剂催化的条件下,化合物36和37发生不对称烯丙化反应生成手性化合物39(97%ee),然后通过一些常规转换即可得到与Trost路线中相同的中间体32,从而在形式上完成了对(－)-加兰他敏的不对称全合成.因其合成策略与Trost小组基本相同,在此不再赘述.
     3.2Brown小组的工作:手性源于手性原料2007年,Brown小组[22]利用手性炔丙醇43为手性原料,成功完成了(－)-加兰他敏的不对称全合成工作(Scheme7).如Scheme7所示,首先,43与取代苯酚化合物42发生Mitsunobu反应生成44.44中的末端炔基脱除硅保
     护基即得到45.45在第一代Grubbs催化剂的催化下发生烯炔复分解关环反应,再把末端双键通过硼氢化氧化生成末端羟基得到关键中间体46.然后46在金属钯试剂的作用下发生分子内Heck反应,可以通过分子内邻位手性碳的诱导得到光学纯的含所需手性季碳中心的
     氢化二苯并呋喃三环骨架47.47通过烯丙位氧化得到一对差向异构体48(α∶β＝4.8∶1).混合物48修饰末端羟基为容易离去的甲磺酸酯,并且脱去胺基上的Boc保护基后即可发生氮杂的SN2取代反应关环,得到光学纯的(－)-加兰他敏,同时得到少量羟基碳位置的差向异构体49.
     Brown小组从链状手性原料出发,通过烯炔复分解反应合成含有手性中心的六元环,然后通过邻位手性碳诱导的分子内Heck反应构筑分子内的手性季碳,从而实现了(－)-加兰他敏的不对称全合成,其构筑季碳的方式与Trost小组的路线有异曲同工之妙.
     3.3周其林和谢建华小组的工作:手性源于不对称催化氢化反应2012年,周其林院士与谢建华研究小组[7]通过不对称催化氢化反应在分子中引入手性,然后通过分子内的还原型Heck反应构筑手性季碳,完成了(－)-加兰他敏和(－)-力可拉敏的不对称全合成.如Scheme8所示,周其林院士和谢建华小组利用他们发展的手性螺环双膦配体51,在金属钌试剂的催化下化合物50发生不对称氢化反应,高对映选择性(97%ee)地生成了手性化合物52,在分子中成功地引入了手性中心.52中的羟基发生Swern氧化生成羰基化合物53(99%ee).然后53与2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯发生Horner-Wadsworth-Emmons反应生成化合物54.54在金属钯试剂的催化以及甲酸钠存在的情况下发生还原型Heck反应,可以高产率高立体选择性地构筑所需要的手性季碳得到化合物55.55经过酯水解、甲胺酰胺化、Pictet-Spengler环化得到四环化合物57.57经过立体选择性还原羰基及酰胺还原可以得到(－)-力可拉敏.另外,57可以通过Saegusa-Ito氧化区域选择性地在羰基一侧引入双键得到化合物59.而59经过立体选择性还原羰基及酰胺还原可以得到(－)-加兰他敏.
     周其林院士和谢建华研究小组从简单的消旋原料出发,通过一步不对称催化氢化反应引入手性,仅需使用催化量的手性源,然后再通过分子内邻位手性中心诱导的不对称还原型Heck反应生成所需要的手性季碳中心,分别以12步20.1%的总收率和10步40.2%的总收率高对映选择性地得到了光学纯的(－)-加兰他敏和(－)-力可拉敏,其总收率和高的对映选择性控制都是到目前为止最为突出的.
     3.4Tae小组的工作:手性源于手性原料
     2013年,Tae小组[23]利用自己制备的手性环氧化合物61为起始手性原料,利用Heck反应构筑季碳,完成了(－)-加兰他敏的不对称全合成[24].如Scheme9所示,作者从自己小组制备的手性原料61出发,经过3步简单的化学反应可以得到手性化合物62.62与化合物63发生Mitsunobu反应生成64.64在第二代Grubbs催化剂65的催化下发生烯烃复分解关环反应得到化合物66.66在SeO2的作用下发生烯丙位氧化,再将所得羟基用2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化为羰基得到化合物67.67发生Wittig反应得到化合物68.将68中的酯基还原为羟基得到化合物69.然后69在金属钯试剂的作用下发生分子内Heck反应,可以通过分子内邻位手性碳的诱导得到所需要的手性季碳中心,然后将生成的醛基还原为羟基即可得到光学纯的化合物70.70中的末端羟基被修饰为容易离去的甲磺酸酯,并且脱去Boc保护基和MEM保护基后即可以发生氮杂的SN2取代反应关环,得到光学纯的(－)-加兰他敏.Tae小组利用自己发展制备的手性原料,成功地在分子中引入手性,通过烯烃复分解反应构筑含有手性中心的六元环,然后再通过邻位手性中心诱导的分子内Heck反应关环得到所需要的手性季碳.与其他利用Heck反应构筑手性季碳策略不同的是,Tae小组发生Heck反应的双键是位于六元环外,其他小组都是位于六元环内,该策略为利用Heck反应构筑加兰他敏类生物碱中手性全碳季碳做了新的尝试.4通过[3,3]单键迁移重排传递手性构筑手性全碳季碳策略为了引入分子中的手性季碳,有些化学家提供了一种非常巧妙地方法,就是先在比较容易引入手性的六元环中的其他位置引入一个手性中心,然后再通过[3,3]单键迁移重排将引入的手性传递到分子所需要的手性季碳位置,成功地得到难以构筑的手性季碳中心.