由于不需要经历脱氢过程,反应在无氧化剂存在条件即可发生(Scheme13)[43]。4基于脲/硫脲核试剂交叉氨化的多组分反应由于亲核性相对较强,目前胺、烯胺和铵盐是缺电子烯胺交叉氨化反应中使用的主要氨基亲核试剂.而其它含氨基的亲核试剂如酰胺、脲、肼、羟胺等引发交叉氨化转化的反应则相对较为少见.目前已知的代表性多组分反应为脲/硫脲、醛和缺电子烯胺的三组分合成3,4-二氢嘧啶(硫)酮的反应.在经典合成化学中,以脲、硫脲、醛和1,3-二羰基化合物的三组分Biginelli反应合成这类化合物最为常见且为人们熟知,为进一步扩大合成这类具有重要生物活性的杂环化合物的结构多样性,设计和发展其它多组分合成方法也一直是合成化学研究的主要内容[44].Wan等利用烯胺酮1为关键原料,在TMSCl为促进剂的条件下,和醛和脲/硫脲进行三组分反应,成功合成了一系列结构多样的3,4-二氢嘧啶(硫)酮41,这一合成方法对这类化合物的合成具有优秀的应用范围,包括脂肪醛、芳香醛、脲、硫脲以及含多种取代基的芳基烯胺酮都能发生这一反应,并以良好到优秀的产率得到目标产物。
有趣的是,对于一些含特定官能团的底物,这一反应表现出了不一样的化学和区域选择性.例如,当N-甲基取代的硫脲用于这一反应时,得到的主要产物是1,3-噻嗪类化合物42,这一结果可能是因为N-甲基的位阻作用使得该氨基难以进攻烯胺酮上的二甲氨基发生交叉氨化,而此时亲核性更强的硫原子作为亲核试剂进攻烯胺酮,将二甲氨基置换消除得到产物42.当以2-羟基苯基烯胺酮作为底物时,反应表现出更不一样的选择性,直接通过烯胺酮分子内羟基和二甲氨基的亲核交换过程关环,再和醛以及氨基亲核试剂(脲、硫脲或酰胺)发生类似Mannich的三组分反应,得到色酮衍生物43,当脲或硫脲作为底物时,两次缩合的产物44有时作为副产物出现(Scheme14).这些不同选择性反应的出现不仅提供了合成不同类型化合物的简便方法,更重要的是证实了缺电子烯胺酮中的氨基可以和含氧、硫的亲核试剂发生类似交叉氨化的转化,为合成其它含氧、硫杂环的化合物提供了线索[45].在这一工作报道后不久,Abdelhamid等[46]以醋酸/dioxane体系进行了类似的反应,也合成得到结构类似的2,4-二氢嘧啶酮产物,但反应的适用范围较窄,例如硫脲不能进行类似的反应,产物产率中等(Eq.5)。

5结论

作为有机化学中经典活性反应结构之一,对烯胺化学的研究历史已经超过100年,由于烯胺比传统的碳亲核试剂有更好的亲核活性,同时又具有比很多反应活性中间体相对更好的稳定性,烯胺在合成化学中的既可以直接作为反应原料应用于有机合成,同时也是许多有机反应的关键中间体,因而烯胺和合成和应用在有机合成中一直占据重要地位[47].而缺电子的烯胺不仅具有经典烯胺的主要优点,同时由于新官能团或结构片段的引入,使得这类化合物设计相应的有机合成反应上具有更大的灵活性.许多缺电子的烯胺类化合物如烯胺酮、烯胺酯等在有机合成化学中已经得到非常广泛的应用,特别是在多组分反应合成多样结构的有机小分子方面,这类化合物因为具有多个不同的反应位点而具有独特的优势.本文结合我们自己的研究兴趣,通过对烯胺酮和不同胺基亲核试剂的交叉氨化这一关键转化,对相关的研究进展进行了系统的总结.通过这些结果,一方面可以发现交叉氨化转化在相关多组分合成中的重要作用,在合成目标化合物如1,4-二氢吡啶等过程中途径多样;而另一方面,目前的相关结果也反应出该研究领域面临的挑战,例如合成杂环化合物的母体结构多样性比较有限,主要合成的目标产物还是吡啶、嘧啶类衍生物,而且交叉氨化所涉及的氨基亲核试剂的类型也有待扩展,特别是亲核性相对较弱的氨基亲核试剂如酰胺等还没有能发生类似交叉氨化反应报道.因此,更系统地研究这类转化并用于功能有机化合物的多样性合成仍然是合成化学研究的重要内容。