吲哚衍生物是重要的一类有机化合物,它们中有些不仅具有良好的生物活性,被用作治疗疾病的临床药物[1],而且有些结构简单的衍生物也是合成复杂吲哚衍生物的重要合成中间体[2,3].有机化合物的吲哚化反应是合成吲哚衍生物的重要方法,例如过渡金属催化的卤代烃吲哚化能合成2-或3-烃基吲哚[4,5],酸催化的联烯[6]、炔醇[7]和α,β-不饱和羰基化合物[8～10]等吲哚化反应能合成3-烷基吲哚衍生物,经过C—H活化偶联方式的烯烃吲哚化可有效合成2-或3烯基化吲哚[11,12],酸酐或酰氯的吲哚化反应能合成3-酰基吲哚衍生物等[13].为探索简洁有效的合成方法和新颖的吲哚衍生物,有机化合物的吲哚化反应一直受到合成化学家的广泛关注.
     易制备和多反应中心的α-羰基二硫缩烯酮是重要的有机合成中间体[14～16],在构造芳环[17,18]、杂环化合物的合成[19～21]、多取代烯烃的合成[22,23和作无气味的代硫醇试剂[24～28]中有广泛的应用.最近,在拓展α-羰基二硫缩烯酮在合成的应用中,我们进行了三氟乙酸(TFA)作用的α-羰基二硫缩烯酮的吲哚化反应研究,已系统研究3,3-二乙硫基丙烯酮(1a)的吲哚化反应(Scheme1A),重点考察了反应体系的酸度强弱和吲哚的2位取代基对反应的影响[29,30].当1a与2位非取代的吲哚反应时,在浓酸性条件下生成稳定的β-吲哚基-α,β-不饱和酮,而在稀酸性条件下主要得到β,β-二吲哚基-α,β-不饱和酮衍生物[29];当1a与2位取代的吲哚反应时,如果取代基是甲基,通过控制吲哚的量和反应时间,能选择性得到稳定的β-吲哚基-α,β-不饱和酮和β,β-二吲哚基-α,β-不饱和酮衍生物,而取代基为苯基时,无论增加吲哚的量还是延长反应时间,都只生成稳定的β-吲哚基-α,β-不饱和酮[30].在研究中,我们也初步研究了3,3-二乙硫基丙烯酸酯(1b)的吲哚化反应.与1a的吲哚化反应不同,在浓酸条件下1b的吲哚化反应生成的3-吲哚基-3-乙硫基丙烯酸酯不稳定,在后处理和柱层析分离中易水解,生成稳定的3-吲哚基-3-氧代丙酸酯.作为系列工作,在以前工作基础上,本文详细研究1b的吲哚化反应(Scheme1B)。
     1结果与讨论
     1.1反应条件优化
     根据以前的工作,用TFA-CH2Cl2体系研究3,3-二乙硫基丙烯酸酯(1b)的吲哚化反应.以1ba和2a的反应为例,对反应条件进行优化,根据前期工作的最佳反应条件[29],在回流条件下,1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶2∶4时,1ba和2a能有效进行反应,高产率制得3,3-二吲哚基丙烯酸乙酯3a(表1,Entry1).然而,当1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶1∶20时,回流条件下,在生成41%4a的同时,也得到23%3a,即使在常温条件下反应,仍有20%3a生成(表1,Entries2,3),所以在研究中重点优化合成4a的最佳反应条件.研究表明,随着反应体系酸性的增强,产物4a的产率增加,3a的产率减少(表1,Entries4,5).当1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶1∶50时,4a的产率高达85%,只有痕量的3a生成(表1,Entry6)。继续增加酸的量,反应结果变化不大(表1,Entry7)。
     保持1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶1∶50,回流条件下进行该反应时,生成77%4a和7%3a(表1,Entry8).因此,在1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶2∶4时,在回流条件下,合成3,3-二吲哚基丙烯酸酯(3);在1ba,2a和TFA的物质的量比为1∶1∶50时,常温条件下,制备3-吲哚基-3-氧代丙酸酯(4)。
      1.23,3-二乙硫基丙烯酸酯的吲哚化反应
      在最佳反应条件下,1b与2有效进行亲核取代反应.当1b、吲哚2和TFA的物质的量比为1∶2∶4时,回流条件下,可高产率生成3,3-二吲哚基丙烯酸酯衍生物3a～3h(表2);当1b、吲哚2和TFA的物质的量比为1∶1∶50时,虽然反应能生成3-吲哚基-3-烷硫基丙烯酸酯4',但4'常温不稳定,在后处理和柱层析提纯时,易水解生成稳定的3-吲哚基-3-氧代丙酸酯4a～4h。
     1.3反应机理研究
     根据前期工作[29,30]和上述实验结果,提出如下反应机理(Scheme2).在酸作用下,1ba质子化生成中间体I后,与吲哚2a反应,得到中间体II.研究表明,在酸性溶液中,存在吲哚2a、质子化吲哚A和二聚吲哚B之间的平衡(Scheme3)[31]。在稀酸性溶液中,吲哚2a主要以二聚吲哚B的形式存在,它受热易分解成吲哚2a.分解生成的2a进攻中间体II的互变异构体III,脱去乙硫醇后,得到3,3-二吲哚基丙烯酸乙酯(3a).在浓酸性溶液中,吲哚主要以质子化吲哚A形式存在,它的亲核性比2a低,难进一步进攻中间体III,生成3a,而是III的异构体II脱去质子,生成3-吲哚基-3-烷硫基丙烯酸乙酯4'a.在酸性条件下,4'a不稳定,易水解生成3-吲哚基-3-氧代丙酸乙酯(4a)。
     2结论
     在三氟乙酸(TFA)存在下,通过调控反应体系的酸度,3,3-二乙硫基丙烯酸酯的吲哚化可选择性制备3,3-二吲哚基丙烯酸酯(3)和3-吲哚基-3-乙硫基丙烯酸酯(4').然而,4'不稳定,在后处理和柱层析分离时易水解,最终高产率得到3-吲哚基-3-氧代丙酸酯(4)。
     3实验部分
     3.1仪器与试剂
     XRC-1显微熔点测定仪(温度计未经校正);Unity-600或400核磁共振仪(CDCl3溶剂,TMS为内标);PE-2400自动元素分析仪.所用试剂均为分析纯.
     3.2实验方法
     3.2.13,3-二吲哚基丙烯酸酯的合成
     向25mL圆底烧瓶中加入1ba(55mg,0.25mmol),吲哚2a(59mg,0.50mmol),2mL二氯甲烷和三氟乙酸(0.074mL,1mmol).回流2h,TLC检测底物消失后,向反应液中加入20mL水,用二氯甲烷萃取(5mL×3),有机相用10mLNaHCO3饱和溶液洗涤,MgSO4干燥,柱层析[洗脱液:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1]后,得到白色晶体3a(74mg),产率90%.用相同方法合成3b～3h。
     3.2.23-吲哚基-3-氧代丙酸酯的合成
     向25mL圆底烧瓶中加入1ba(55mg,0.25mmol),吲哚2a(30mg,0.25mmol),2mL二氯甲烷和三氟乙酸(0.93mL,12.5mmol).常温搅拌2h,TLC检测底物消失后,向反应液中加入20mL水,用二氯甲烷萃取(5mL×3).加入1g硅胶后,室温放置12h至溶剂消失后,柱层析[洗脱液:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1],得到白色晶体4a(49mg),产率85%.用相同方法合成4b～4h。
      3.3化合物表征
     化合物1b,3a,3d,4a,4d是已知化合物,1HNMR和13CNMR的数据与文献[29]报道一致.3,3-二(5-甲氧基吲哚基)丙烯酸乙酯(3b):白色晶体,m.p.84～86℃;1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。