(五) 不溶性微粒检查

1. 简述

(1) 不溶性微粒系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

(2) 本法包括光阻法和显微计数法两种。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

(3) 光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。

(4) 对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。

2. 操作方法按照不溶性微粒检查法(通则0903)项下进行操作。

试验环境及检测：试验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)，使用前须经不大于1.0um的微孔滤膜滤过。

微粒检查用水(或其他适宜溶剂)符合下列要求：光阻法取50ml测定，要求每10ml含10um及10um以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25um及25um以上的不溶性微粒数应在2粒以下。显微计数法取50ml测定，要求含10um及10um以上的不溶性微粒数应在20粒以下，含25um及25um以上的不溶性微粒数应在5粒以下。

(1) 第一法(光阻法)

1) 标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液：除另有规定外，取供试品至少4个，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上(或将供试品容器直接置于取样器上)。开启搅拌，使溶液混匀(避免气泡产生)，依法测定至少3次，每次取样应不少于5ml，记录数据，弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

2) 标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液：除另有规定外，取供试品至少4个，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，静置2分钟或适当时间脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀(避免产生气泡)，由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限)，测定并记录数据；弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

如1)项和2)项下的注射用浓溶液如黏度太大，不便直接测定时，可经适当稀释，依法测定。也可采用适宜的方法，在洁净工作台小心合并至少3个供试品的内容物(使总体积不少于25ml)，置于取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上。开启搅拌，使溶液混匀(避免气泡产生)，依法测定至少4次，每次取样应不少于5ml。弃第一次测定数据，取后续3次测定数据的平均值作为测定结果，根据取样体积与每个容器的标示装置体积，计算每个容器所含的微粒数。

3) 静脉注射用无菌粉末：除另有规定外，取供试品至少4个，用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂)，小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，静置2分钟或适当时间脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌或以手缓缓转动，使溶液混匀(避免气泡产生)，由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限)，测定并记录数据，弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

也可采用适宜的方法，取至少3个供试品，在洁净工作台上用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，分别精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂)，缓缓振摇使内容物溶解，小心合并容器中的溶液(使总体积不少于25ml)，置于取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气，置于取样器上。开启搅拌，使溶液混匀(避免气泡产生)，依法测定至少4次，每次取样应不少于5ml。弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

4) 供注射用无菌原料药：按各品种项下规定，取供试品适量(相当于单个制剂的最大规格量)4份，分别置取样杯或适宜的容器中，照上述3)法，自“精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂)，缓缓振摇使内容物溶解”起，依法操作，测定并记录数据，弃第一次测定数据，取后续测定数据的平均值作为测定结果。

(2) 第二法(显微计数法)

1) 标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液：除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，在层流净化台上小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25mm)中。静置1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整)，微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光，放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10um和25um的微粒数。计算3个供试品测定结果的平均值。

2) 标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液：除另有规定外，取供试品，用水将容器外壁洗净，在洁净工作台上小心翻转20次，使混合均匀，立即小心开启容器，用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径13mm)中，照上述1)法同法测定。

3) 静脉注射用无菌粉末及供注射用无菌原料药：除另有规定外，照光阻法中检查法的3)法或4)法制备供试品溶液，同上述1)法操作测定。

3. 注意事项

(1) 显微计数法中，各种形状的微粒应以实测到的最长粒径计算，重叠微粒和聚合胶体微粒均以单个微粒计数；结晶析出不属于检测范围。

(2) 对于黏度过高的制剂，两种方法均无法测定时，可用适量的适宜溶剂稀释后测定。

4. 结果与判定

(1) 第一法(光阻法)

1) 标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液：除另有规定外，每1ml中含10um及10um以上的微粒数未超过25粒，含25um及25um以上的微粒数未超过3粒，判为符合规定。

2) 标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药：除另有规定外，每个供试品容器(份)中含10um及10um以上的微粒数未超过6000粒，含25um及25um以上的微粒数未超过600粒，判为符合规定。

(2) 第二法(显微计数法)

1) 标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液：除另有规定外，每1ml中含10um及10um以上的微粒数未超过12粒，含25um及25um以上的微粒数未超过2粒，判为符合规定。

2) 标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药：除另有规定外，每个供试品容器(份)中含10um及10um以上的微粒数未超过3000粒，含25um及25μm以上的微粒数未超过300粒，判为符合规定。

5. 记录与计算

(1) 记录仪器型号、供试品包装情况、检验数量、注射用无菌粉末的溶解情况、测定用滤膜直径及处理前后微粒数，供试品微粒数等。

(2) 根据微粒测定仪或显微计数器上给出的微粒数值，计算出供试品每1ml(或每个容器)中所含10um以上及25um以上的微粒数。

(六) 中药注射剂有关物质检查

1. 简述

(1) 注射剂有关物质系指中药材、饮片经提取、纯化制成注射剂后，残留在注射剂中可能含有并需要控制的物质。

(2) 除另有规定外，一般应检查蛋白质、鞣质、树脂等，静脉注射液还应检查草酸盐、钾离子、高分子聚合物等。

2. 操作方法按照中药注射剂有关物质检查法(通则2400、2401、2402、2403、2404、2405、2406)检查，应符合规定。

3. 注意事项

(1) 蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐检查中，若实验结果不明显，可取注射用水作空白，同法操作，加以比较。

(2) 鞣质检查中，含有聚乙二醇、聚山梨酯等聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加附加剂前的半成品检查。

(3) 钾离子检查中，标准钾离子贮备液应放冰箱保存，临用前精密量取标准钾离子贮备液，新鲜稀释配制。

4. 结果与判定

(1) 蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐检查均以不出现混浊或沉淀，判定为符合规定，否则为不符合规定。

(2) 钾离子检查中，甲乙两管的浊度进行比较，乙管浅于甲管判为符合规定。

5. 记录与计算记录天平型号、供试品取样量、试液名称及用量、实验现象及结果等。

(七) 重金属及有害元素残留量

除另有规定外，中药注射剂照铅、镉、砷、汞、铜测定法(通则2321)检查，按各品种项下每日最大使用量计算，铅不得超过12ug，镉不得超过3ug，砷不得超过6ug，汞不得超过2ug，铜不得超过150ug。

(八) 无菌

除另有规定外，注射剂照无菌检查法(通则1101)检查，应符合规定。

(九) 细菌内毒素或热原

除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法(通则1143细菌内毒素检查法)或热原检查法(通则1142)检查，应符合规定。

相关链接：中药可见异物检查

文章来源：《实用中药药品检验检测技术指南》

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