氟相色谱为分离具有不同氟含量的同系物提供了一个简便的解决办法，同时它也为组合化学中产品的分离提供了一个独特的机会。

溶液中的平行混合合成法是为药物化学和材料科学合成大量化合物库的许多方法中的一种。在平行混合合成中,n个结构类似的经过“标记”的化合物混合在一起，作为反应的起始物(S)，经过m步的反应后，生成产物。到目前为止，这样一个策略是相当经济、高效和省时的，因为原来n×m步的反应被简化成了m步反应，再加上开始时对起始物的n个标记操作。但在将这“标记”产品的混合物一一分离时，就遇到了问题。因为用传统的标记方法(如荧光法)中，在用标准的或反向的色谱进行分离时，每个化合物的保留时间在很大程度上和化合物的极性有关，和它们结构差别上的关系不是很大。所以即使最后混合物中所有的产品都能一一分开，但为了表征这些分离得到的化合物，并与化合物库中结构一一对应，也要花很大的精力。由于这些困难，对于传统的液相混合合成法中，必须面对化合物库的结构分析时所谓的去重合问题。

氟相合成和氟相色谱的结合应用，为解决标记问题提供了一个很好的途径(图7.3)。如果将反应起始的化合物库(Sⁿ)，用不同长度的全氟烷基(Fⁿ)进行标记，将它们混合后，进行一系列的化学转化后，通过氟相色谱，就可以将这个产品库中的化合物(Fⁿ-pⁿ)一一分离和纯化。该策略的另一个优点是如果是一个比较小的产品库，那么我们可以根据标记产品的洗脱次序，来确定各个化合物的结构，因为，化合物在氟相柱中的保留时间和全氟烷基链的长短有很大的关系。

图7.3  氟相混合合成原理图解。图中，m×n步合成反应可以通过。步的合成步骤和n个标记反应及n个去标记反应来完成

氟相混合合成的策略已经在药物化学的化合物库制备中得到了应用。在合成过程中，通过对氟相标记的化合物库引入不同的官能团进行化学转化，形成一个大的产品库，然后通过氟相色谱对它们一一分离。图式7.7列出了一个具有100个吗皮斯碱(mappicine)衍生物组成的化合物库的合成路线。在这里，原来需要做300个反应的工作量，通过氟相混合合成的策略，简化到了只有26个反应就能完成。当然为了标记起始物，需要做4个标记反应，为了去掉吗皮斯碱(map-picine)衍生物的保护基，还需要做100个脱标记的反应，一共是130个反应，还不到原来的一半。

图式7.7  利用氟相混合合成的策略合成100个吗皮斯碱(mappicine)衍生物。图中R¹,R_F＝Pr，C₄F₉；Et，C₆F₁₃；iPr，C₈F₁₇；CH₂CH₂C₆H₁₁，C₁₀F₂₁；R₂＝H，Me，Et，C₅H₁₁，Si(iPr)Me₂ ; R₃=H, F, Me, OMe, CF₃。混合物6 (4个化合物)转化成7 (4个化合物)，将7分成5份，分别和5个不同的炔丙基溴反应生成8。这5份8(每份含有四个不同的炔丙基胺)的每一份又分成5份，与5个不同的异腈反应，生成5份(每份中含有20个)消旋的吗皮斯碱(mappicine) 9。然后通过Fluofix 120E的色谱柱将每份进行分离纯化(条件：0～30min,80％MeOH/H₂O到100％MeOH；30～40min,100％MeOH到90％McOH/10％THF)

利用与以上相类似的所谓“氟相假消旋体合成”的方法，我们可以同时合成吗皮斯碱(mappicine)的两个对映异构体，由于这两个对映异构体使用了氟相标记，很容易将它们分开。将吡啶衍生物14分成两份，分别用(＋)-和(一)-松莰基氯化硼(DIP-Cl)还原分子中的羰基官能团。所得到的光学纯的醇进行进一步的衍生化—(R)对映体的羟基用BrSi(iPr)₂CH₂CH₂C₆F₁₃进行保护，得到(R)-11；而(S)对映体的羟基用BrSi(iPr)₂CH₂CH₂C₈Fi；进行保护，得到相类似的对映体(S)-12。然后将这两个对映异构体混合，经过一系列的化学转化，生成吗皮斯碱(mappicine) (R)-13和(S)-14。将这个混合物进行氟相色谱分离和脱保护后，就可以得到两个光学纯的吗皮斯碱(mappicine)的对映体(图式7.8)。

最近报道的一个平行合成喹唑啉-2,4-酮不同衍生物(15)的结果，展示了通过对氟相合成和固相化学的各自优点的结合，避免了使用昂贵的全氟溶剂的一个例子(图式7.9)。首先，氟相标记的苄醇(16)吸附在氟反向硅胶(FRPSG)上。然后将它分成数份，进行化学转化合成了含有各种取代基的氨基碳酸酯类衍生物(17)，在这个过程中，由于氟相标记物和吸附在氟反向硅胶的亲氟相的相互作用，17继续吸附在FRPSG上。然后环化生成喹唑啉-2,4-酮衍生物(15)，经过憎氟相溶剂水和CH₃CN/H₂O 4:1梯度洗脱产品喹唑啉-2,4-酮衍生物(15),氟相标记的苄醇(16)继续吸附在氟反向硅胶(FRPSG)上，可以在下一个反应中重复使用。

图式7.8“氟相类消旋合成”—吗皮斯碱(mappicine)的两个对映体合成。(DIP=松莰基硼烷；R_F : C₆F₁₃或C₈F₁₇)

图式7.9  取代喹唑啉-2,4-酮(15)化合物库的氟相合成。这里的核心是氟相标记的氨基碳酸苄酯是通过分步合成的，而且这些中间体能够吸附在氟反向硅胶(FRPSG)上。目标化合物库(15)结构上的多样性是通过引入不同的邻氨基苯甲酸和伯胺衍生物(方框内)来实现的。(TBTU-=O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟化硼盐)