到目前为止，我们所讨论的所有酶抑制剂，氟原子是以通过模拟另外的官能团或通过立体电子效应来影响抑制剂的构象的方式，来影响抑制机理的。

氟原子和氢原子许多方面的活性可以认为是“止交”的。比如，在烃化学中，“带正电荷”的氢即质子是一个关键的组分，在许多不同的反应类型中，都包含有一步质子的转移反应；而在有机氟化学中，则所有的变化都和带负电荷的氟负离子有关。再加上氢原子和氟原子在体积上的相似性，两者在这方面上反应性的本质区别，可以用来设计一些完全不同类型的酶抑制剂。这些使用了酶的反应机理抑制剂，通常是以不可逆的作用模式来进行的。而利用这个概念设计出来的化合物，有时被称为“自杀性抑制剂”。

5-氟尿嘧啶是这种类型抑制剂最著名的例子，它是一个相当老的用来抑制细胞生长的试剂。含氟尿嘧啶首先通过代谢转化成相应的磷酸脱氧核苷。反过来，该磷酸脱氧核苷通过抑制胸腺激素合成酶的作用，来阻止DNA的生物合成；胸腺激素合成酶可以将单磷酸尿嘧啶脱氧核苷(dUMP)甲基化生成DNA的四个组成部分之一的单磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)。

图式9.27  5-氟尿嘧啶对胸苷酸合成酶(TS)的“自杀性抑制”作用机理。左边是酶与天然底物(dUMP)的反应途径，右边是含氟底物－5-氟-dUMP的反应途径。不可逆抑制酶反应的关键是用氟原子取代了质子转移过程的氢原子，如β-消除使酶的含硫基团游离出来。另外在质子转移过程中形成的过渡态正电荷的稳定性也由于β-氟原子的取代，而大大降低

在含氟底物的酶催化反应过程中(图式9.27)，开始时，5-氟脱氧尿苷抑制剂和天然的底物(dUMP)一样，和辅酶四氢叶酸脱氢酶(THF)形成了共价键，并通过含硫的残基和酶接近。但在接下来的转化过程中，由于氟原子的取代(5-氟-dUMP)，使底物、辅酶和酶之间的分离过程不能进行，产生了中断。这些过程包括，THF辅酶的氢原子转移，通过消除反应将酶与底物间的共价键断开等过程。而从THF向亚甲基进行氢原子转移的过程中，可能在反应中心形成一个过渡性的部分正电荷，该部分正电荷的稳定性由于β-氟原子的取代大大降低。在酶的含硫基团和天然底物的分离过程中，尿嘧啶的5位有一个去质子氢的过程。但在5-氟尿嘧啶中，不能发生这个反应，因为氟原子只能以氟负离子的形式被消除。这样，这个酶由于代谢链中部分反应被抑制，而发生了“自杀”。一些抗癌和抗病毒的药物，就是基于通过尿嘧啶来降低四氢叶酸脱氢酶的活性的原理而设计出来的。

含氟的胸苷类似物(fluoroneplanocinA)是另一个基于核苷作用机理的酶抑制剂。它是一个在广谱的抗病毒药物中感兴趣的一个结构，通过不可逆地抑制S-腺苷高半胱氨酸水解酶(SAH)的活性而起作用的。酶催化的第一步反应是将抑制剂中的3'-羟基氧化成相应的羰基(图式9.28)。这个过程导致了生物氧化剂—烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的损耗。接下来酶分子的亲核部分和β-氟α，β-不饱和酮发生共轭加成反应。然后是氟离子的消除反应，这样使抑制剂和酶的活性部分以共价键的形式永远地结合在了一起，使酶失去了活性。

图式9.28  含氟的胸苷类似物(luoroneplanocinA)抑制S-腺苷高半胱氨酸水解酶(SAH)的可能机理(Ad：腺嘌呤；Nu：亲核基团)

雌激素合成酶是雄性激素转化成雌激素过程中的关键酶之一，所以它也是一个很重要的药物靶分子。在这个转化过程中，雌激素合成酶将雄性激素A环上C₁₉碳上的甲基分步氧化成相应的羧基，然后通过脱羧酶的催化的脱羧反应及A环的芳构化作用，就转化成了雌激素分子中的苯酚部分(图式9.29)。

图式9.29  雌激素合成酶抑制剂19,19-二氟雄甾烯二酮的不可逆作用机制(b)及和正常芳香化酶反应途径的比较(a)(Nu：亲核基团)

这个酶可以被雄甾烯二酮的二氟衍生物不可逆地抑制。可能的抑制机理包括二氟甲基的氧化，然后脱去一分子氟化氢生成羧酰氟。羧酸氟和酶分子中的亲核基团形成共价键，使酶永远地失去了活性。

许多含氟的、基于机理的抑制剂是氨基酸的衍生物。它们的靶分子酶包含着氨基酸的代谢过程，如脱羧酶、转氨酶或伯胺氧化酶等。

抗原虫药物依氟鸟氨酸(Eflornithine)是用来治疗非洲嗜睡病(African sleeping-sickness)的一种特效药。天然鸟氨酸的二氟甲基类似物用来作为鸟氨酸脱羧酶的(OD)的抑制剂。在它的最后一步反应中，它和酶及其辅基维生素B₆磷酸酯(PLP)形成了一个共价键的复合物图式9.30)。

另一类含氟氨基酸是β-氟代亚甲基的氨基酸衍生物。例如，氟代亚甲基多巴代谢生成相应的多巴胺类衍生物，它是一个非常有效的伯胺氧化酶抑制剂，所以它被用来治疗帕金森病(图式9.31)。

图式9.30  抗原虫药物依氟鸟氨酸(Eflornithine)通过抑制鸟氨酸脱羧酶(OD)而发生作用(框内)，和酶及其辅基维生素B₆磷酸酯形成了一个共价键(Nu：亲核基团)

圈式9.31  氟代亚甲基多巴胺的作用机制，一个基于机理的胺氧化酶抑制剂(Nu：亲核基团)